Skip directly to content

Prof. dr. Miran Šebeštjen, dr. med. - Uporaba antagonistov mineralokortikoidnih receptorjev pri bolnikih s srčnim popuščanjem z znižanim iztisnim deležem levega prekata

Uporaba antagonistov mineralokortikoidnih receptorjev pri bolnikih s srčnim popuščanjem z znižanim iztisnim deležem levega prekata

Prof. dr. Miran Šebeštjen, dr. med.

 

Antagonisti mineralokortikoidnih receptorjev (MRA) so eden izmed poglavitnih temeljev pri zdravljenju bolnikov s srčnim popuščanjem z znižanim iztisnim deležem (1). Randomizirane klinične raziskave so pokazale, da tovrstna terapija zniža obolevnost in umrljivost pri teh bolnikih.

Mehanizem delovanja

Poleg diuretičnega vpliva in znižanja arterijskega krvnega tlaka, imajo MRA dva glavna mehanizma, ki pripomoreta k zmanjšanju obolevnosti in umrljivosti pri bolnikih s srčnim popuščanjem z znižanim iztisnim deležem: vzdržujejo nekoliko povečano koncentracijo kalija z zmanjšanjem izgube kalija preko ledvic in z zaviranjem škodljivih vplivov aldosterona na srce in druge tarčne organe, predvsem na arterijsko žilno steno. Slednji učinek se ne izraža pri drugih diuretikih, ki samo zmanjšujejo izločanje kalija.

MRA povečujejo koncentracijo kalija in s tem zmanjšajo nevarnost hipokaliemije in povezanih motenj ritma ob zdravljenju z diuretiki Henleyeve zanke. Te domneve so bile potrjene v raziskavi SOLVD (2), kjer so opazovali večjo umrljivost zaradi motenj ritma pri bolnikih s srčnim popuščanjem z zmanjšanim iztisnim deležem levega prekata, ki so bili zdravljeni z diuretiki Henleyeve zanke.  Izkazalo se je namreč, da je bila pri bolnikih, ki so prejemali diuretike Henleyeve zanke, povečana tako skupna kot tudi srčno-žilna smrtnost (11,4% v primerjavi z 4,6%) kakor tudi smrtnost zaradi motenj ritma za 33%. Pojavnost motenj ritma ni bila povezana z uporabo MRA z ali brez kombinacije z diuretiki Henleyeve zanke.  Zdravljenje z MRA zmanjša tveganje za hipokaliemijo pod 3,5 mmol/L, saj se je v raziskavi EPHESUS izkazalo, da je bilo ob zdravljenju z eplerenonom teh bolnikov 8,4%, s placebom pa 13,1% (3,4). Vendar pa se zdi, da zvišanje koncentracije kalija ni edina dobrobit zdravljenja z MRA, saj je bila v raziskavi RALES smrtnost bonikov s koncentracijo kalija manj ali več kot 4,2 mmol/L enaka (5).

Srčna mišica vsebuje mineralokortikoidne receptorje in aldosteron se proizvaja v sami srčni mišici sorazmerno s stopnjo srčnega popuščanja (6). Lokalno nastajanje aldosterona ustvari začaran krog s stimulacijo angiotenzin konvertaze v lokalnem renin-angiotenzinskem sistemu, kar zavrejo MRA (7). Neposredni učinek aldosterona na miokard je povečanje hipertrofije in fibroze (8,9), proaritmični učinek (10) in s povečanim polnilnim tlakom tranzicijo iz hipertrofije v srčno popuščanje (11). Mineralokortikoidni receptorji so prisotni tudi v koronarnih arterijah in gladkih mišičnih celicah aorte (12). Te receptorje lahko aktivirata tako aldosteron kot tudi angiotenzin II; zaviranje tega sistema z ACE zaviralci je eden izmed mehanizmov zmanjšanja umrljivosti pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Aktivacija teh receptorjev lahko prispeva tudi k večji pojavnosti cerebrovaskularnih bolezni in koronarnih dogodkov pri bolnikih s primarnim aldosteronizmom v primerjavi z bolniki s primarno hipertenzijo (13). Zdravljenje z MRA se je izkazalo kot učinkovito pri bolnikih s sistoličnim srčnim popuščanjem v kombinaciji z ACE inhibitorji v raziskavah RALES, EPHESUS in EMPHASIS-HF (3,5).

Izbira bolnikov in odmerjanje

Lahko bi sklepali, da je učinkovitost MRA pri bolnikih, ki so že zdravljeni z ACE zaviralci zmanjšana, saj že slednji zavirajo angiotenzin II in povečujejo koncentracijo kalija, vendar pa se je izkazalo, da imajo ti bolniki že v izhodišču povečano koncentracijo aldosterona. Včasih imajo že skoraj popolno zavoro angiotenzin konvertaze, to je encima prisotnega v žilni steni (14).

Pri bolnikih s srčnim popuščanjem so MRA indicirani kot dodatna terapija pri bolnikih, ki so že zdravljeni z ACE zaviralci ali sartani oziroma kombinacijo sartana in inhibitorja neprilizina in antagonisti receptorjev beta. Pri teh bolnikih moramo pogosteje izvajati laboratorijske kontrole koncentracije kalija in ledvičnih retentov. Zadržek za uvajanje tovrstne terapije predstavlja izhodiščna koncentracija kalija nad 5,0 mmol/L in glomerulna filtracija pod 30 mL/min. Tovrstno terapijo bi morali prejemati vsi bolniki v funkcijskem razredu NYHA II do IV ter iztisnim deležem levega prekata pod 35% ter bolniki po akutnem koronarnem sindromu z iztisnim deležem levega prekata pod 40% in/ali simptomatskim srčnim popuščanjem. Tovrstna selekcija bolnikov izhaja iz rezultatov prej omenjenih raziskav (RALES, EPHESUS in EMPHASIS-HF).

Pri bolnikih s srčnim popuščanjem z znižanim iztisnim deležem levega prekata lahko uporabimo dva različna MRA, spironolakton ali eplerenon; seveda pa ne smemo uporabljati kombinacije teh dveh učinkovin. Uporaba eplerenona je povezana z manj endokrinimi neželenimi učinki, predvsem pojavom ginekomastije.

V kolikor je glomerulna filtracija nad 50 mL/min, lahko začnemo z odmerkom spironolaktona 12,5 mg dnevno in ga podvojimo vsake 4 tedne do 50 mg dnevno oziroma do serumske koncetracije kalija do 5 mmol/L. V kolikor je glomerulna filtracija med 30 in 49 mL/min, je začetni odmerek prav tako 12,5 mg, kar lahko povečujemo do 25 mg dnevno ob istih predpostavkah kot pri zgoraj omenjenih bolnikih. Odmerek eplerenona je 25 mg dnevno ter ga nato titriramo do 50 mg dnevno ob enakih predpostavkah (4, 15). Glede izbora MRA-ja se orientiramo predvsem na možne neželene učinke. Najbolje je s terapijo začeti pred odpustom iz bolnišnice, saj se je izkazalo, da je ob tem komplianca bolnikov večja, obenem pa se je umrljivost zmanjšala že po 30 dneh po hospitalizaciji (16, 17).

Pri vseh bolnikih, ki jih zdravimo tako s spironolaktonom kot eplerenonom so potrebne pogostejše kontrole serumske koncentracije kalija in ledvične funkcije. Potrebne so teden dni po uvedbi terapije ter teden dni po povečevanju odmerka ter predvsem ob poslabšanjih srčnega popuščanja in sočasni terapiji z ostalimi inhibitorji renin angiotenzin aldosteronskega sistema (18,19). Prevsem pa seveda moramo tem bolnikom odsvetovati živila in prehranske dodatke, ki vsebujejo kalij. Pozorni moramo biti tudi na vsa stanja, ki bi lahko povzročila poslabšanje ledvične funkcije in elektrolitsko neravnovesje (bruhanje, diareja, vročinska stanja in podobno).

 

 

Reference:

  1. de Gasparo M, Joss U, Ramjoué HP, et al. Three new epoxy-spirolactone derivatives: characterization in vivo and in vitro. J Pharmacol Exp Ther 1987; 240:650.
  2. Cooper HA, Dries DL, Davis CE, et al. Diuretics and risk of arrhythmic death in patients with left ventricular dysfunction. Circulation 1999; 100:1311.
  3. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348:1309.
  4. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011; 364:11.
  5. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341:709.
  6. Mizuno Y, Yoshimura M, Yasue H, et al. Aldosterone production is activated in failing ventricle in humans. Circulation 2001; 103:72.
  7. Harada E, Yoshimura M, Yasue H, et al. Aldosterone induces angiotensin-converting-enzyme gene expression in cultured neonatal rat cardiocytes. Circulation 2001; 104:137.
  8. Lijnen P, Petrov V. Induction of cardiac fibrosis by aldosterone. J Mol Cell Cardiol 2000; 32:865.
  9. Fullerton MJ, Funder JW. Aldosterone and cardiac fibrosis: in vitro studies. Cardiovasc Res 1994; 28:1863.
  10. Ouvrard-Pascaud A, Sainte-Marie Y, Bénitah JP, et al. Conditional mineralocorticoid receptor expression in the heart leads to life-threatening arrhythmias. Circulation 2005; 111:3025.
  11. Kuster GM, Kotlyar E, Rude MK, et al. Mineralocorticoid receptor inhibition ameliorates the transition to myocardial failure and decreases oxidative stress and inflammation in mice with chronic pressure overload. Circulation 2005; 111:420.
  12. Jaffe IZ, Mendelsohn ME. Angiotensin II and aldosterone regulate gene transcription via functional mineralocortocoid receptors in human coronary artery smooth muscle cells. Circ Res 2005; 96:643.
  13. Milliez P, Girerd X, Plouin PF, et al. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol 2005; 45:1243.
  14. Jorde UP, Vittorio T, Katz SD, et al. Elevated plasma aldosterone levels despite complete inhibition of the vascular angiotensin-converting enzyme in chronic heart failure. Circulation 2002; 106:1055.
  15. Pitt B, Bakris G, Ruilope LM, et al. Serum potassium and clinical outcomes in the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS). Circulation 2008; 118:1643.
  16. Hamaguchi S, Kinugawa S, Tsuchihashi-Makaya M, et al. Spironolactone use at discharge was associated with improved survival in hospitalized patients with systolic heart failure. Am Heart J 2010; 160:1156.
  17. Pitt B, White H, Nicolau J, et al. Eplerenone reduces mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure. J Am Coll Cardiol 2005; 46:425.
  18. Schepkens H, Vanholder R, Billiouw JM, Lameire N. Life-threatening hyperkalemia during combined therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors and spironolactone: an analysis of 25 cases. Am J Med 2001; 110:438.
  19. Shah KB, Rao K, Sawyer R, Gottlieb SS. The adequacy of laboratory monitoring in patients treated with spironolactone for congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2005; 46:845.

 

Vsebina, nazori in mnenja, vsebovana v članku, so podana s strani avtorja in so bila podana neodvisno od stališč podjetja Pfizer ter ne predstavljajo nujno stališča podjetja Pfizer in institucije, kjer je avtor zaposlen.

Pred predpisovanjem prosimo preberite posamezen Povzetek glavnih značilnosti zdravila.