Skip directly to content

prof. dr. Matija Kozak, dr. med. - Dolgotrajno zdravljenje venskih trombembolizmov

Uvod

Venski trombembolizmi (VTE) zajemajo globoko vensko trombozo (GVT) in pljučno embolijo (PE), ne pa povrhnje venske tromboze, čeprav je ta pogosta in je lahko povezana z VTE in resnimi zapleti, ki jo lahko spremljajo. V epidemioloških raziskavah se je pokazalo, da je incidenca za PE od 39 do 115 na 100 000 prebivalcev, incidenca GVT pa se giblje med 53 in 115. VTE so pogostejši pri starejših (1). Ocenili so, da v Evropi zboli zaradi VTE okoli milijon ljudi letno, več kot 540 000 smrti je povezanih z VTE (2). Če k temu prištejemo pomembno zmanjšano kakovost življenja zaradi dolgotrajnega zdravljenja in zaradi kroničnih zapletov, je jasno, da VTE predstavljajo velik zdravstveni in družbeni izziv. Pri tem se je treba zavedati, da so VTE kronična bolezen in ne enkratni dogodek. Težave se pomembno povečajo ob ponovnih dogodkih.

Osnova zdravljenja VTE je antikoagulacijsko zdravljenje (AZ), ki zavre fiziološki proces strjevanja krvi in s tem prepreči razrast znotrajžilnega strdka ter lahko omogoči, da se strdek zaradi delovanja endogenega fibrinolitičnega sistema razgradi, zmanjša ali pa prepreči nekatere kasnejše zaplete. Seveda pa zavora koagulacijskega sistema pomeni tudi nujno povečano verjetnost za nastanek krvavitev, ki so pomembna težava tovrstnega zdravljenja. Zdravljenje razdelimo v osnovno in dolgotrajno (3). Medtem ko je osnovno zdravljenje, ki običajno traja 3—6 mesecev, relativno dobro opredeljeno, pa je glede dolgotrajnega še vedno precej nejasnosti. Vemo, da morajo vsi bolniki z VTE prejemati AZ najmanj 3 mesece. Tveganje za ponovitev ni odvisno od dolžine zdravljenja, saj je tveganje enako takoj, ko AZ ukinemo. Dokler pa bolnik prejema ustrezna zdravila, je tveganje za ponovitev zmanjšano za 90 odstotkov (1).

Pri odločanju o dolžini zdravljenja je treba upoštevati možnost ponovnega VTE po ukinitvi AZ, možnost krvavitve, povzročene z zdravljenjem, bolnikovo odločitev in njegovo sodelovanje.

Do nedavnega je veljala razdelitev VTE na sprožene (provoked) oziroma tiste, kjer je bilo možno ugotoviti dejavnik, ki je bil povezan z VTE, in nesprožene (unprovoked) – brez jasnega dejavnika. Na videz je ta razdelitev smiselna, saj se je izkazalo, da je ponovna GVT (ali VTE) okoli dvakrat pogostejša po ukinitvi AZ pri nesproženih kot pri sproženih (4). Zadnje raziskave pa kažejo, da so razlike med sproženimi in nesproženimi VTE pravzaprav primerljive in zato delitev ni več glavno vodilo pri načrtovanju trajanja AZ (5).

V zadnjem času menijo, da je VTE sistemska bolezen, ki jo spremlja vnetni proces in tveganje za ponovitev nikoli ne pade na nič. Hkrati velja, da se nekaterih dejavnikov, ki povečujejo tveganje, ne da odpraviti. To velja na primer za moški spol, ki ga spremlja 1,5-krat večje tveganje v primerjavi z ženskim. S starostjo se tveganje tudi povečuje za faktor 1,7 na deset let starosti. Številni bolniki z nesproženo VTE imajo sočasne bolezni, ki tudi povečujejo tveganje (6). V Prandonijevi raziskavi (7) so po 10 letih ugotovili ponovitev pri polovici bolnikov s sproženo in pri dobri petini bolnikov z nesproženo GVT. V metaanalizi pa so po 10 letih pri bolnikih s predhodno nesproženo VTE odkrili ponovitev pri moških v 41 odstotkih, pri ženskah pa v 29. Kar 10 % ponovitev se zgodi v prvem letu po ukinitvi AZ, po dveh letih se bolezen ponovi pri 25 %, po petih letih pa pri 36 % bolnikov (8). Ugotovili so tudi, da je tveganje za ponovitev največje v prvih šestih mesecih po ukinitvi AZ ne glede na to, kdaj to zdravljenje ukinemo (9). Zadnje raziskave kažejo, da je ponovitev VTE tudi pri sproženih pogosta. V nedavni epidemiološki raziskavi so po 10 letih ugotovili ponovitev pri okoli 16 % bolnikov s prvo sproženo VTE, pri tistih z nesproženo pa v 20 %. Enako jih je bilo pri bolnikih z rakavo boleznijo ob prvi VTE (10). Velja pa tudi, da je tveganje 2,6-krat večje pri tistih, ki že imajo kronične posledice predhodne GVT — potrombotični sindrom (11). Manjše tveganje za ponovitev predstavlja GVT, omejena na golen (12). Pri drugih lokacijah glede ponovitev ni razlik. Velja pa, da bolniki, ki so imeli primarni dogodek GVT, pogosteje ponovno zbolijo za GVT in enako velja pri PE (13).

Že dlje časa poizkušajo opredeliti dejavnike, s pomočjo katerih bi lahko ocenjevali tveganje za ponovitev VTE po opustitvi AZ. Določanje D-dimerja po ukinitvi AZ je v raziskavi PROLONG napovedovalo, komu je treba podaljšati AZ (6,2 % ponovitev pri tistih s podpražnimi koncentracijami D-dimerja in 15 % pri drugih) (14). V kasnejših raziskavah pa tega niso potrdili (15, 16). Za oceno so uporabili tudi prisotnost ostankov strdka po predhodni GVT (17), kar se v evalvacijski raziskavi tudi ni izkazalo  (6).

Da bi bolj objektivno ocenili tveganje za ponovitev, so razvili tri točkovnike, ki združujejo več dejavnikov in s pomočjo katerih lahko ocenimo verjetnost za ponovitev VTE in temu prikrojimo zdravljenje. Dejavniki, ki jih upoštevajo, so navedeni v tabeli 1 (tabela 1). Točkovnik DASH (18) še ni bil preverjen v neodvisni raziskavi, zato je model Vienna (19) verjetno metodološko najustreznejši (20). Točkovnik HERDOO2 pa ugotavlja, pri katerih ženskah lahko zdravljenje ukinemo, medtem ko ti raziskovalci menijo, da je pri moških vedno potrebno dolgotrajno zdravljenje (21). Oba zadnja točkovnika sta bila preverjena v novih raziskavah, a nekateri menijo, da dosedanje preverjanje še ne zadošča (20). Točkovniki se tudi v praksi niso povsem uveljavili, saj jih nekatere smernice niti ne upoštevajo.

Tabela 1. Dejavniki, ki jih zajemajo točkovniki za oceno  ponovne venske tromboze (20).

TočkovnikHEROO0ViennaDASH
Parametri za oceno
D-dimerXXX
StartostX-X
Spol-XX
Potrombotični znakiX--
Mesto prve tromboze-X-
Zdravljenje s hormoni--X
ITMX--

 

Mednarodno združenje za trombozo in hemostazo (ISTH - International Society on Thrombosis and Haemostasis) je predlagalo delitev sprožilnih dejavnikov na velike ali majhne (tabela 2) z mislijo, da gre za postopno večanje tveganja in ne za dihotomno delitev, ki jo predstavlja delitev na sprožene in nesprožene VTE (22). Pri tem pa poudarjajo pomen sočasnih bolezni. Med temi je gotovo pomemben antifosfolipidni sindrom pa tudi predhodna VTE. Oboje zahteva trajno zdravljenje z antikoagulacijskimi zdravili. Pomembne so tudi nekatere trombofilije. Veliko tveganje spremlja pomanjkanje proteina C, S, antitrombina ter kombinacije več primanjkljajev (23). Posebno – dolgotrajno zdravljenje zahtevajo tudi bolniki z aktivno rakavo boleznijo (1).

Tabela 2. Razdelitev venskih trombembolizmov glede na dejavnike tveganja (22).

Nesproženi VTE —  vsi, ki niso navedeni v spodnjem delu tabele

Sproženi

Trajni dejavnik tveganja

Bolnik z aktivno rakavo boleznijo

          Rak brez potencialno učinkovitega zdravljenja ali

          Rak s specifičnim zdravljenjem ali

          Rak po neučinkovitem specifičnem zdravljenju

  Velik prehodni dejavnik

          Operativni poseg v splošni anesteziji > 30 minut

          Nepomičnost v postelji (dovoljeno stranišče) za najmanj 3 dni zaradi akutne

           bolezni

           Po carskem rezu

     Majhen prehodni dejavnik

           Operativni poseg v splošni anesteziji <30 minut

           Hospitalizacija za manj kot 3 dni

           Zdravljenje z estrogeni

           Nosečnost ali puerperij

           Nepomičnost v postelji za najmanj 3 dni zaradi akutne bolezni zunaj bolnišnice

           Poškodba noge s posledično manjšo pomičnostjo za najmanj 3 dni

 

Glede na to razdelitev je možnost ponovitve bolezni majhna le pri bolnikih s sproženo GVT (VTE) s prehodnim dejavnikom z velikim tveganjem, kot ga na primer predstavlja večji operativni poseg. Pri drugih je tveganje večje in se lahko odločamo za daljše zdravljenje.

Pri AZ z zdravili moramo upoštevati tudi tveganje za krvavitev, ki je odvisno od različnih dejavnikov. Velja, da je tveganje za krvavitev pri bolnikih, zdravljenih zaradi VTE, okoli 2 %. Zaradi krvavitve ob tem umre 0,2—0,55 % bolnikov. V prvih treh mesecih je umrljivost  zaradi krvavitve 9,3—20,2 %. Kasneje jih ob AZ zakrvavi 2,74 % na leto, zaradi krvavitve jih umre 2—18 %. Ti odstotki se ne spreminjajo s trajanjem AZ. V nasprotju s tem pa tveganje za ponovitev VTE pri AZ s časom upada. Če primerjamo odstotke z umrljivostjo zaradi ponovne VTE, ki znaša v prvih 3 mesecih po začetku AZ 0,4 %  (umrljivost zaradi ponovne VTE znaša 11,3—16,1 %, večja je pri bolnikih s PE kot pri bolnikih z GVT) z umrljivostjo zaradi krvavitve, je jasno, da moramo pri odločanju o trajanju zdravljenja upoštevati tudi ta zaplet (24, 25).

Ob tveganju za ponovitev VTE moramo tako oceniti tudi tveganja za krvavitev ob AZ zaradi VTE. Čeprav za oceno tveganja obstaja več točkovnikov (indeks OBRI, HEMORR2HAGEs, RIETE, HASBLED, ATRIA, točkovnik ACCP), se njihova uporaba v praksi ni izkazala (26, 27). Napovedna vrednost ni kaj dosti boljša od slučajnega napovedovanja (28). Posebno slabo se obnesejo pri starejših nad 80 let (26). Vsekakor pa predstavljajo dejavnike, ki ob AZ povečujejo verjetnost krvavitve (tabela 3).

Tabela 3. Dejavniki, ki povečajo tveganje za krvavitev ob antikoagulacijskem zdravljenju (12).

Starost > 65

Starost > 75

Predhodna krvavitev

Sočasna rakava bolezen

Metastatski rak

Okvara ledvične funkcije

Okvara jeter

Trombocitopenija

Predhodna kap

Sladkorna bolezen

Anemija

Protitrombocitna zdravila

Slabo urejeno antikoagulacijsko zdravljenje

Sočasne bolezni z zmanjšano funkcionalno sposobnostjo

Nedavno kirurško zdravljenje

Pogosti padci

Prekomerno uživanje alkohola

Uporaba nesteroidnih antirevmatikov

 

Morda nedavno preverjen točkovnik VTE-BLEED, ki upošteva prisotnost aktivne rakave bolezni, kronično ledvično okvaro, starost nad 60 let, neurejeno hipertenzijo pri moških, anemijo in anamnezo o predhodni krvavitvi (29) in ki ga priporočajo tudi zadnje smernice (1), bolje napoveduje tveganje za krvavitev na AZ z varfarinom ali dabigatranom, vendar pa potrebujemo še nadaljnje raziskave. Zaenkrat tako velja, da je ključna presoja zdravnika, ki naj seveda upošteva znane dejavnike tako za ponovitev VTE kot tudi za krvavitev (6, 25, 30).

Dolgotrajno antikoagulacijsko zdravljenje venskih trombembolizmov

Dolgotrajno AZ z antagonisti vitamina K pomembno zmanjša tveganje za ponovne VTE, vendar se ob tem za okoli trikrat poveča tveganje za veliko krvavitev.  V zadnjih letih se je z uporabo neposrednih zaviralcev antikoagulacije (NOAC) razmišljanje o AZ in tudi o dolgotrajno uporabi AZ spremenilo. V akutnem razdobju zdravljenja VTE, ki traja od 3—6 mesecev, se že po uveljavljenem zdravljenju z zaviralci vitamina K lahko uporablja tudi zaviralce trombina (dabigatran) in koagulacijskega faktorja X (fX) (rivaroksaban, apiksaban in edoksaban), ki jim v smernicah dajejo prednost (1). Metaanaliza, ki je zajela 5 raziskav (dabigatran - RE-COVER, rivaroksaban – Einstein DVT in Einstein PE, apiksaban – Amplify, edoksaban – Hokusai), je pokazala, da so ta zdravila vsaj enako učinkovita, a jih ob tem spremlja manj krvavitev kot zaviralce vitamina K (31). V prispevku ne bomo obravnavali edoksabana, ki ga na našem trgu ni.

Farmakodinamski učinki NOAC so bolj predvidljivi, zato je njihovo odmerjanje enostavnejše.  Imajo tudi manj interakcij z drugimi zdravili in niso odvisni oh prehrane (1). Zmanjšan očistek kreatinina (kronična ledvična okvara 4. in 5. stopnje) pa je zadržek za vsa štiri zdravila. Pomembna novost je uporaba NOAC za dolgotrajno zdravljenje VTE. Pri bolnikih z rakavo boleznijo velja, da bolnike zdravimo z antagonisti vitamina K po preteklem 6-mesečnem zdravljenju z nizkomolekularnim heparinom (12), čeprav sta se poleg raziskave, ki je proučevala edoksaban, ki je bil enako učinkovit s primerljivimi zapleti kot dalteparin (32), pojavili še dve raziskavi. V raziskavi ADAM so za osnovno do 6-mesečno zdravljenje VTE primerjali apiksaban z dalteparinom in ugotovili, da je bilo v tem razdobju pri bolnikih, zdravljenih z apiksabanom, manj ponovnih VTE in enako število krvavitev (33), v raziskavi SELECT-d pa so ugotovili, da je rivaroksaban morda učinkovitejši pri preprečevanju ponovitev VTE v primerjavi z dalteparinom, a ga spremlja tudi več krvavitev (34). Na podlagi teh ugotovitev sklepajo, da bi lahko edoksaban, rivaroksaban in verjetno apiksaban uporabljali tudi pri dolgotrajnem zdravljenju VTE pri bolnikih z rakom (35), vendar pa dokončnega mnenja o tem še ni. Predvsem bi ta zdravila za dolgotrajno zdravljenje lahko uporabili takrat, ko je tveganje za krvavitev majhno. Velja pa, da se jih ne priporoča pri malignomih prebavil in sečil (36). Če izvzamemo bolnike z antifosfolipidnim sindromom in pomembno okvarjeno ledvično funkcijo (očistek kreatinina < 25—30 ml/min), se pri bolnikih, pri katerih je indicirano dolgotrajno zdravljenje, ob antagonistih vitamina K, ki so učinkoviti, lahko uporablja tudi NOAC (tabela 4) (1), ki ima že znane prednosti pred zaviralci vitamina K, kot so: nepotreben nadzor koagulacije, fiksen odmerek zdravila, predvidljiv učinek, neodvisnost od prehrane, manj neugodnih interakcij z drugimi zdravili. So tudi enako učinkoviti in jih spremlja okoli 40 % manj večjih krvavitev (37). Nekoliko starejše raziskave predlagajo tudi aspirin, ki pa se je v primerjavi z rivaroksabanom izkazal kot bistveno manj učinkovit pri preprečevanju VTE z enakim odstotkom krvavitev (38).

Tabela 4. Prikaz raziskav o dolgotrajnem zdravljenju venskih trombembolizmov z NOAC (1).

Medtem ko smernice iz leta 2016 predvidevajo AZ z NOAC (12), pa se na podlagi novih raziskav ugotavlja, da bi lahko po 6 mesecih odmerke zdravil znižali in s tem ob enaki učinkovitosti zmanjšali možnost krvavitev.

V raziskavi AMPLIFY EXTENSION so primerjali apiksaban dvakrat dnevno v odmerku 2,5 mg ali 5 mg s placebom. Vključili so 2482 bolnikov, ki so zaključili osnovno 6-mesečno zdravljenje in jih sledili 12 mesecev. Apiksaban je bil v obeh odmerkih učinkovitejši pri preprečevanju ponovne VTE. V obeh skupinah je bilo enako krvavitev kot pri placebu (slika 1) (39), kar odpira možnost dolgotrajnega zdravljenja z znižanimi odmerki. Na ta način se bo predvidoma zmanjšalo število krvavitev ob antikoagulacijskem zdravljenju ob zadostni zaščiti pred ponovnimi VTE. Podoben rezultat je v primerjavi rivaroksabana z aspirinom pokazala tudi raziskava EINSTEIN CHOICE (38).

Slika 1. Prikaz Kaplan-Meierjeve analize izhoda bolnikov, zdravljenih z 2,5 ali 5 mg apiksabana, v primerjavi s placebom;  ponovno VTE ali z VTE povezana smrt (slika A), krvavitve pri istih bolnikih (slika B) (39).

V raziskavi EINSTEIN CHOICE so 3396 bolnikov, ki so zaključili običajno zdravljenje z rivaroksabanom in je bilo pri njih smiselno podaljšati AZ, po 6—12 mesecih razdelili v tri skupine. Ena je prejemala rivaroksaban v odmerku 20 mg/dan, druga 10 mg/dan in tretja aspirin v odmerku 100 mg/dan. Sledili so jih 6—12 mesecev. Ponovnih VTE je bilo značilno manj pri obeh skupinah, zdravljenih z rivaroksabanom, brez pomembnejše razlike v številu krvavitev (slika 2) (38).

Slika 2. Prikaz Kaplan-Meierjeve analize izhoda bolnikov, zdravljenih z 10 ali 20 mg rivaroksabana, v primerjavi z aspirinom; ponovna VTE ali z VTE povezana smrt (slika A), krvavitve pri istih bolnikih (slika B) (38).

Na podlagi raziskav AMPLIFY EXTENSION in EINSTEIN CHOICE menijo, da bi pri številnih bolnikih, pri katerih razmišljamo o dolgotrajnem zdravljenju z AZ, lahko uporabili nižje odmerke. Zelo verjetno za nižje odmerke niso primerni bolniki s povečanim tveganjem za ponovno VTE, kot so bolniki z rakom ali s ponovno VTE. Večino bolnikov bodo verjetno predstavljali tisti, ki jim glede na prejšnje vedenje o ponovitvah VTE niti nismo predpisovali dolgotrajnega zdravljenja – bolniki z majhnim ali večjim sprožilnim dejavnikom (40, 41).

Zaključek

Antikoagulacijsko zdravljenje je z odkritjem NOAC stopilo v novo obdobje. Nove raziskave odpirajo zdravljenje z nižjimi – profilaktičnimi odmerki, pri katerih pričakujemo enako učinkovitost in manj zapletov.

 

prof. dr. Matija Kozak, dr. med.1,2

1Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana

2Medicinska fakulteta v Ljubljani

 

 

Vsebina, nazori in mnenja, vsebovana v članku, so podana s strani avtorja in so bila podana neodvisno od stališč podjetja Pfizer ter ne predstavljajo nujno stališča institucije, kjer je avtor zaposlen. Pred predpisovanjem prosimo preberite posamezen Povzetek glavnih značilnosti zdravila.

 

Literatura

  1. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al for ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2019 Aug 31. pii: ehz405.
  2. ISTH Steering Committee for World Thrombosis Day. Thrombosis: a major contributor to global disease burden. Thromb Res. 2014 Nov;134(5):931-8.
  3. Vižintin Cuderman T. Štalc M. Venski trombembolizmi In: Mavri A, Vene N, eds. Priročnik za uporabo novih peroralnih antikoagulacijskih zdravil v klinični praksi. Ljubljana: Slovensko zdravniško društvo, Sekcija za antikoagulacijsko zdravljenje in preprečevanje trombemboličnih bolezni pri Združenju za žilne bolezni; 2012. p. 48–62.
  4. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, ET AL. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e419S-e496S.
  5. Prins MH, Lensing AWA, Prandoni P, et al. Risk of recurrent venous thromboembolism according to baseline risk factor profiles. Blood Adv. 2018 Apr 10;2(7):788-796.
  6. Rodger MA, Scarvelis D, Kahn SR et al. Long-term risk of venous thrombosis after stopping anticoagulants for a first unprovoked event: A multi-national cohort. Thromb Res. 2016 Jul;143:152-8.
  7. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients. Haematologica. 2007 Feb;92(2):199-205.
  8. Khan F, Rahman A, Carrier M, et al. for MARVELOUS Collaborators. Long term risk of symptomatic recurrent venous thromboembolism after discontinuation of anticoagulant treatment for first unprovoked venous thromboembolism event: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2019 Jul 24;366:l4363.
  9. Boutitie F, Pinede L, Schulman S, et al. Influence of preceding length of anticoagulant treatment and initial presentation of venous thromboembolism on risk of recurrence after stopping treatment: analysis of individual participants' data from seven trials. BMJ. 2011 May 24;342:d3036
  10. Albertsen IE, Nielsen PB, Søgaard M, et al. Risk of Recurrent Venous  Thromboembolism: A Danish Nationwide Cohort Study. Am J Med. 2018 Sep;131(9):1067-1074.
  11. Stain M, Schönauer V, Minar E, et al. The post-thrombotic syndrome: risk factors and impact on the course of thrombotic disease. J Thromb Haemost. 2005;3(12):2671-6.
  12. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016 Feb;149(2):315-352.
  13. Carrier M, Rodger MA, Wells PS, et al. Residual vein obstruction to predict the risk of recurrent venous thromboembolism in patients with deep vein thrombosis: A systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2011;9:1119-25.
  14. Palareti G, Cosmi B, Legnani C, et al. for PROLONG Investigators. D-dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy. N Engl J Med. 2006 Oct 26;355(17):1780-9. Erratum in: N Engl J Med. 2006 Dec 28;355(26):2797.
  15. Kearon C, Spencer FA, O’Keeffe D, et al; D-dimer Optimal Duration Study Investigators. D-dimer testing to select patients with a first unprovoked venous thromboembolism who can stop anticoagulant therapy: a cohort study. Ann Intern Med. 2015;162(1):27-34.
  16. Kearon C, Parpia S, Spencer FA, et al. Long-term risk of recurrence in patients with a first unprovoked venous thromboembolism managed according to d-dimer results; A cohort study. J Thromb Haemost. 2019 Jul;17(7):1144-1152.
  17. Donadini MP, Ageno W, Antonucci E, et al. Prognostic significance of residual venous obstruction in patients with treated unprovoked deep vein thrombosis: a patient-level meta-analysis. Thromb Haemost. 2014;111(1):172-179.
  18. Tosetto A, Iorio A, Marcucci M, et al. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH). J Thromb Haemost. 2012;10(6):1019-1025.
  19. Eichinger S, Heinze G, Jandeck LM, Kyrle PA. Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism the Vienna prediction model. Circulation. 2010;121(14):1630-1636.
  20. Ensor J, Riley RD, Moore D, et al. Systematic review of prognostic models for recurrent venous thromboembolism (VTE) post-treatment of first unprovoked VTE. BMJ Open. 2016 May 6;6(5):e011190.
  21. Rodger MA, Kahn SR, Wells PS, et al. Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy. CMAJ. 2008;179(5):417-426.
  22. Kearon C, Ageno W, Cannegieter SC, et al. Subcommittees on Control of Anticoagulation, and Predictive and Diagnostic Variables in Thrombotic Disease. Categorization of patients as having provoked or unprovoked venous thromboembolism: guidance from the SSC of ISTH. J Thromb Haemost. 2016 Jul;14(7):1480-3.
  23. Witt DM, Nieuwlaat R, Clark NP, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: optimal management of anticoagulation therapy.Blood Adv. 2018 Nov 27;2(22):3257-3291.
  24. Carrier M, Le Gal G, Wells PS, Rodger MA. Systematic review: case-fatality rates of recurrent venous thromboembolism and major bleeding events among patients treated for venous thromboembolism. Ann Intern Med. 2010 May 4;152(9):578-89.
  25. Peñaloza-Martínez E, Demelo-Rodríguez P, Proietti M, et al. Update on extended treatment for venous thromboembolism. Ann Med. 2018 Dec;50(8):666-674.
  26. Elmi G, Di Pasquale G, Pesavento R. The optimal duration of anticoagulant therapy after unprovoked venous thromboembolism - still a challenging issue. Vasa. 2017 Mar;46(2):87-95.
  27. Palareti G, Antonucci E, Mastroiacovo D, et al. The American College of Chest Physician score to assess the risk of bleeding during anticoagulation in patients with venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2018; 16: 1994–2002.
  28. Riva N, Bellesini M, Di Minno MN, et al. Poor predictive value of contemporary bleeding risk scores during long-term treatment of venous thromboembolism: A multicentre retrospective cohort study. Thromb Haemost. 2014;112(3):511-521.
  29. Klok FA, Barco S, Konstantinides SV.External validation of the VTE-BLEED score for predicting major bleeding in stable anticoagulated patients with venous thromboembolism. Thromb Haemost. 2017 Jun 2;117(6):1164-1170.
  30. Tran HA, Gibbs H, Merriman E, et al. New guidelines from the Thrombosis and Haemostasis Society of Australia and New Zealand for the diagnosis and management of venous thromboembolism. Med J Aust. 2019 Mar;210(5):227-235.
  31. van der Hulle T, Kooiman J, den Exter PL, et al. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2014;12(3):320-8.
  32. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al. Hokusai VTE Cancer Investigators, Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism, N. Engl. J. Med. 378 (7) (2018) 615–624.
  33. McBane RD 2nd, Wysokinski WE, Le-Rademacher JG, t al. Apixaban and dalteparin in active malignancy-associated venous thromboembolism: The ADAM VTE trial. J Thromb Haemost. 2019 Oct 20. doi: 10.1111/jth.14662.
  34. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al. Comparison of an Oral Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer With Venous Thromboembolism: Results of a Randomized Trial (SELECT-D). J Clin Oncol. 2018 Jul 10;36(20):2017-2023.
  35. Ay C, Beyer-Westendorf J, Pabinger I. Treatment of cancer-associated venous thromboembolism in the age of direct oral anticoagulants. Ann Oncol. 2019 Mar 27. pii: mdz111. doi: 10.1093/annonc/mdz111. [Epub ahead of print]
  36. Khorana AA, Noble S, Lee AYY, et al. Role of direct oral anticoagulants in the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2018;16(09):1891–1894.
  37. Gómez-Outes A, Lecumberri R, Suárez-Gea ML, et al. Case fatality rates of recurrent thromboembolism and bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants for the initial and extended treatment of venous thromboembolism: a systematic review. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2015;20(05):490–500.
  38. Weitz, J. I., Lensing, A. W. A., Prins, et al. Rivaroxaban or Aspirin for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. New England Journal of Medicine, 2017;376(13), 1211–1222.
  39. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al.AMPLIFY-EXT Investigators. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.
  40. Weitz JI, Chan NC. Long-Term Management of Venous Thromboembolism: Lessons from EINSTEIN CHOICE and Other Extension Trials. Thromb Haemost. 2019 May;119(5):689-694.
  41. Vasanthamohan L, Boonyawat K, Chai-Adisaksopha C, Crowther M. Reduced-dose direct oral anticoagulants in the extended treatment of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2018 Jul;16(7):1288-1295.