Skip directly to content

Prof. dr. Marjan Zaletel, dr. med., višji svetnik - Neposredna peroralna antikoagulacijska zdravila v vaskularni nevrologiji

NEPOSREDNA PERORALNA ANTIKOAGULACIJSKA ZDRAVILA V VASKULARNI NEVROLOGIJI

Prof. dr. Marjan Zaletel, dr. med., višji svetnik

Uvod

Kronična atrijska fibrilacija je pomemben vzrok ishemične možganske kapi pri starejših bolnikih. Zato je v vaskularni nevrologiji značilno velika obremenitev bolnikov z ishemično možgansko kapjo (IMK) z različnimi boleznimi. Pogosto so ti bolniki krhki in imajo majhne fiziološke kapacitete, kar povzroča veliko nagnjenost k zapletom. V takih razmerah so lahko bistveno spremenjene farmakokinetične značilnosti zdravila, kar velja tudi za nova neposredna peroralna antikoagulacijska zdravila (NOAK) med katere spadajo apiksaban, dabigatran in rivaroksaban. Opisane značilnosti vaskularnih bolnikov so povezane s tveganjem za sistemske in znotrajmožganske krvavitve (ZMK), sočasno je večje tveganje za pojav ponovne IMK kljub antikoagulantnem zdravljenju (AKZ). Zato je pri skupini starejših, še posebno krhkih bolnikov, pomembno izbrati ustrezno AKZ zdravljenje in eventualno prilagoditi odmerek zdravila.

Značilnosti vaskularnih bolnikov

Starost sama po sebi pomeni, da ima subjekt omejene fiziološke kapacitete za homeostatske dejavnosti. Poleg tega je starost povezana z boleznimi in okvarami posameznih organov, kar dodatno povzroči motnje v njihovem delovanju. V vaskularni nevrologiji se pri starejših, še posebno pri starejših krhkih bolnikih, običajno srečujemo z okvarami in disfunkcijami možganov, srca in ledvic. V starosti možgane pogosto okvarijo nevrodegenerativne bolezni, še posebno Alzheimerjeva demenca, vaskularna demenca in druge možgansko-žilne bolezni, med njimi tudi možganska kap in kronična možganska ishemija. Posledica okvare je moteno delovanje možganov, ki se lahko pokaže kot motnja občutka za žejo s posledično dehidracijo, ki dodatno poslabša delovanje ledvic in srca. Zaradi spominske motnje se pojavi zmanjšana adherenca za zdravila. Okvara gibalne dejavnosti onemogoča mobilnost, redno prejemanje zdravil in kontrolne preglede pri zdravniku, še posebno v ambulanti za antikoagulantno zdravljenje. Ledvična insuficienca je vzrok za moten metabolizem zdravil, predvsem njihovo eliminacijo. Popuščanje srca lahko dodatno poslabša ledvično dejavnost in zmanjša možgansko dejavnost. Zato okvara več organov povzroči sklenjen krog z napredujočo, sistemsko odpovedjo, ki zelo poveča tveganje za stranske učinke zdravil in zmanjša učinkovitost zaradi nestabilne in nepredvidljive farmakokinetike. Zavedati se moramo, da je ta skupina bolnikov zelo ranljiva za različne stresorje, tako fizikalne kot psihogene. Zato že majhna sprememba, kot je uvedba novega zdravila, povzroči neželene pojave kot so padci, institucionalizacija, oviranost.

Atrijska fibrilacija pri vaskularnih nevroloških bolnikih

Znano je, da se prevalenci atrijske fibrilacije (AF) kot tudi IMK eksponentno povečujeta s starostjo. Oba pojava povezuje bolezen srčno-žilnega sistema. Zato je tudi povezava obeh dejavnikov s starostjo močnejša. S starostjo narašča tudi potreba po trajnem AKZ, ki se je izkazalo kot visoko učinkovito za preprečevanje ishemične možganske kapi, še zlasti v višjem starostnem obdobju pri srednjih in zelo starih nevroloških bolnikih (1). Kljub temu se pred uvedbo AKZ pojavi vprašanje tveganja za ZMK in sistemsko krvavitev, ki se s starostjo zelo poveča, še zlasti pri krhkih, starejših bolnikih. Lestvici CHA2DS2-VASc in HAS-BLED sta zelo uporabni pri presoji tveganja za ponovno možgansko kap in krvavitev v vsakdanji klinični praksi (2). Zanimivo je, da si lestvici delita nekatere iste kriterije, kot so starost, predhodna možganska kap in arterijska hipertenzija. Zato je uporaba teh lestvic za oceno razmerja koristi in tveganja pri skupini starejših, krhkih, nevroloških bolnikov omejena. V tej skupini moramo v vaskularni nevrologiji pred uvedbo AKZ dodatno pretehtati tudi dejavnike, ki so povezani s predobstoječo možgansko okvaro.  

Pri odločitvi o uvedbi AKZ zaradi AF ali njeni opustitvi mora vaskularni nevrolog presoditi vrsto dejstev. Med njimi je pomembno stanje malih možganskih arterij, pogosto okvarjenih zaradi amiloidne angiopatije, ki je posledica nalaganja amiloida beta v medijo in adventicijo srednje velikih možganskih arterij. Zato amiloidno možgansko angiopatijo prištevamo med kronične degenerativne možgansko-žilne bolezni. Posledica so ZMK in mikrokrvavitve, ki jih lahko ugotovimo z magnetnoresonančno angiografijo. Obolenje je zelo pogosto pri bolnikih z Alzheimerjevo demenco (3). Obe patologiji sta najverjetneje povezani z zmanjšanim očistkom amiloida beta iz nevronov in endotelijskih celic. Zato lahko pri krhkem, vaskularnem, nevrološkem bolniku z znano degenerativno demenco predvidevamo, da ima pridruženo amiloidno angiopatijo, ki pa se z zanesljivostjo prepozna šele s pregledom biopsijskega vzorca. Predhodna ZMK pri bolniku s kognitivnim upadom zaradi naštetih dejstev pomeni relativno kontraindikacijo za uvedbo AKZ. Prav tako je vzrok za ZMK fibrinoidna degeneracije medije, ki se pojavi po dolgotrajni, neurejeni arterijski hipertenziji. Povezana je s tvorbo mikroanevrizem, ki lahko privedejo do spontanega razpoka in ZMK. Zato je pred uvedbo AKZ pri starejših, krhkih bolnikih pomembno stabilizirati in uravnati krvni tlak. Ultrazvočna preiskava srca nam lahko nudi koristne podatke o urejenosti arterijskega tlaka v preteklosti. To informacijo lahko dopolnimo z ultrazvočno preiskavo vratnih arterij, kjer je zlasti pomemben podatek o debelini intime-medije. Magnetna resonanca (MR) glave lahko razkrije mikrokrvavitve v področju bazalnih jeder in drugod v globini možganov, kot posledico okvare perforantnih arterij, ki so zaradi svoje lege najbolj dovzetne za škodljive učinke dolgotrajno povišanega in neurejenega krvnega tlaka (4).

Izbira AKZ v vaskularni nevrologiji

Za AKZ pri AF po preboleli ishemični možganski kapi imamo v vaskularni nevrologiji na izbiro varfarin, zdravila iz skupine novih neposrednih peroralnih antikoagulatnih zdravil (NOAK), kot so apiksaban, dabigatran in rivaroksaban, ter heparin, vključno z nizkomolekularnimi heparini. NOAK imajo dolgoročno predvidljive, koristne značilnosti. Pri njih je zelo pomembno, da ni potrebno laboratorijsko spremljati parametrov antikoagulacijskega učinka, saj je njihova koncentracija predvidljivejša kot pri varfarinu, brez vpliva vsakdanje prehrane in drugih pomembnih interakcij s souporabljenimi zdravili. Ta značilnost je zelo pomembna pri bolnikih po preboleli IMK, pri katerih pogosta telesna oviranost preprečuje redne kontrole v antikoagulantni ambulanti. Poleg tega imajo NOAK ugoden profil tveganja in koristi za bolnika. V raziskavah se je namreč pokazalo, da NOAK učinkovito zmanjšujejo IMK podobno kot varfarin, v primerjavi z njim je tveganje za ZMK manjše, primerljivo pa je glede večjih krvavitev (5). Nedavna italijanska retrospektivna, realna študija je pokazala pomembno znižanje možganskih kapi, prav tako pa krvavitev glede na antagoniste vitamina K (VKA) (6). Izgleda, da imajo NOAK v vsakdanji medicinski praksi dodatno prednost pred varfarinom. Za vaskularnega nevrologa je informacija o ZMK še posebej pomembna, saj se srečuje z okvaro možganov, kjer je tveganje za ZMK veliko. Zaradi ugodnih učinkov NOAK uporabljamo v dolgoročni oskrbi nevrovaskularnega bolnika pri nevalvularni atrijski fibrilaciji, brez pomembne ledvične disfunkcije. Novejše raziskave so dodatno pokazale, da so NOAK povezani z nižjim tveganjem za velike krvavitve pri bolnikih z AF, ki imajo kronično ledvično bolezen in zmanjšano ledvično funkcijo (7). Ta ugotovitev je zlasti pomembna pri krhkih bolnikih po IMK, kjer se pogosto srečujemo z okvaro ledvic, ki jo spremlja ledvična insuficienca. Uporaba varfarina je zato zelo omejena na posamezne podskupine bolnikov z valvularno AF. Kljub temu pa najnovejši podatki kažejo, da je učinkovitost NOAK za tromboprofilakso pri AF in valvularni srčni bolezni primerljiva z varfarinom (8). Zaradi navedene značilnosti se NOAK uporabljajo kot zdravila prvega izbora za AKZ pri vaskularnih nevroloških bolnikih z AF, še posebno pri podskupini krhkih, starejših bolnikov po preboleli IMK zaradi AF.

Izbira najprimernejšega NOAK v vaskularni nevrologiji

V vaskularni nevrologiji se odpira vprašanje, kateri NOAK, apiksaban, dabigatran ali rivaroksaban, je zdravilo prvega izbora v vaskularni nevrologiji pri starejših, še posebno pa pri krhkih bolnikih. Analiza podskupin je pokazala, da imajo posamezni NOAK različne profile učinkovitosti in varnosti. Tveganje za možgansko kap je pri dabigatranu v odmerku 150 mg manjše kot pri varfarinu, delež velikih krvavitev pa je podoben. Učinek dabigatrana v odmerku 110 mg na tveganje za možgansko kap je podoben kot pri varfarinu, povzroča pa manj velikih krvavitev. Rivaroksaban ni slabše učinovit od varfarina pri zmanjševanju tveganja za možgansko kap, njegova uporaba je povezana z manjšim tveganjem za znotrajlobanjske krvavitve. Kljub temu je rivaroksaban manj ugoden kot drugi NOAK glede varnostnega profila (2). Tveganje za možgansko kap je pri apiksabanu manjše kot pri varfarinu, prav tako je manjše tveganje za krvavitve (9). Glede opisanih profilov se zdi, da sta dabigatran in apiksaban najbolj uporabna NOAK v vaskularni nevrologiji. Metaanalize opazovalnih študij so v skupini nad 75 let pokazale, da tveganje za IMK glede na varfarin pri dabigatranu ni pomembneje zmanjšano, pri apiksabanu pa je to tveganje manjše. (10). Poleg tega je metaanaliza razkrila, da ima dabigatran pomembno več krvavitev iz prebavil kot varfarin, kar ni bilo ugotovljeno za apiksaban. Velikih krvavitev je bilo pri dabigatranu enako kot pri varfarinu, manj so jih ugotovili pri apiksabanu. ZMK je bilo manj tako pri dabigatranu kot pri apiksabanu (10). V letu 2019 so pri posodabljanju kriterijev Beers (Beers Criteria) dabigatran in rivaroksaban uvrstili na listo najbolj neustreznih zdravil, ki jih moramo pazljivo uporabljati pri starejših bolnikih (11). Glede opisanih profilov, spoznanj in mnenj se zdi, da je apiksaban najbolj uporaben NOAK v vaskularni nevrologiji. Glede na možnost krvavitve iz prebavil ostaja apiksiban najugodnejši NOAK. Pri dabigatranu je zelo pomembno, da je na voljo specifičen antidot, idarucizumab, ki omogoča takojšnjo konverzijo antikoagulantnega učinka. Slednje je pomembno v primeru (intravenske) IV trombolize in pri ZMK. Zaenkrat o varnosti IV trombolize ob uporabi idarucizumaba poročajo le v opisih kliničnih primerov. Ugotavljajo, do so IV trombolize po idarucizumabu učinkovite. Kljub temu zaenkrat večjih študij in sistematičnih poročil o varnosti in učinkovitosti idarucizumaba še ni. Poleg tega se pri okluziji velikih možganskih arterij lahko uporablja le mehanska rekanalizacija brez IV trombolize. Razpoložljiva literatura navaja, da je terapevtski učinek idarucizumaba pri ZMK verjetno sprejemljiv brez zmanjšanja klinične varnosti. Dolgoročni učinek idarucizumaba na izhod ZMK pri dabigatranu pridruženi ZMK še vedno ni jasen (12). Torej dokončnega mnenja o koristnih učinkih idarucizumaba pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z dabigatranom in so utrpeli ZMK ali bili zdravljeni z IV trombolizo, zaenkrat še ni na razpolago.

Pravilo je, da uporaba NOAK ne zahteva laboratorijskega spremljanja parametrov hemostaze. Kljub temu je znano, da je njihov antikoagulantni učinek povezan s plazemsko koncentracijo (13, 14). Zato je tveganje za krvavitev večje pri bolnikih s povečano koncentracijo zdravila v krvi (15). Nedavna raziskava je ugotovila, da je koncentracija apiksabana med rutinskim testiranjem v krvi večja od pričakovane. Starejši bolniki, ki so sicer prejeli znižan odmerek apiksabana, brez izpolnjevanja kriterijev za uvedbo znižanega odmerka, so imeli takšne koncentracije apiksabana v krvi, kot bi jih imeli, če bi prejeli normalni odmerek. Bolniki, ki pa so prejeli odmerek v skladu s priporočili, so imeli večje plazemske koncentracije kot v kliničnih raziskavah in so bile torej nepričakovane. Znano je tudi, da se pri vseh NOAK odmerek zdravila prilagodi glede na ledvični očistek oziroma glomerulno filtracijo. Starejši bolniki po IMK imajo večje tveganje za akutno ledvično insuficienco, ki je povezana z dehidracijo, komorbidnimi stanji in drugimi zdravili. Prav tako lahko nekatere prehranske sestavine, kot sta vrsta cimeta ali ingver, vplivajo na farmakokinetiko NOAK. Pri spremljanju vzroka obiska urgentne službe zaradi zapletov AKZ je bil delež obiskov za varfarin (55 %) podoben kot za NOAK (49,8 %), kljub temu, da uporaba NOAK v tem obdobju ni bila razširjena. Rivaroksaban je na petem mestu, dabigatran pa na desetem mestu glede obiskov v urgentni službi zaradi zapletov (16). Omenjena dejstva kažejo, da je manjši odmerek NOAK, zlasti apiksabana, varen in učinkovit pri starejših bolniki z vaskularno patologijo, še posebno, ko imamo pred sabo starejšega, krhkega bolnika po IMK.

Zaključek

NOAK predstavljajo v vaskularni nevrologiji najbolj uporabno skupino zdravil za AKZ, predvsem zaradi zapletov in enostavne uporabe. Še vedno je odprto vprašanje, kateri izmed NOAK je najbolj optimalen kot zdravilo prve izbire za AKZ. O uporabi in prednosti dabigatrana v vaskularni nevrologiji, zaradi obstoja specifičnega antidota idarucizumaba, še vedno ni zaključenega mnenja. Pri krhkih, starejših bolnikih po IMK se kaže apiksaban v zmanjšanem odmerku kot NOAK prve izbire zaradi ugodnega razmerja koristi in tveganja.

Viri

  1. Graham DJ, Baro E, Zhang R in sod. Comparative Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Older Medicare Patients Treated with Oral Anticoagulants for Nonvalvular Atrial Fibrillation. Am J Med. 2019;132(5):596-604.e11.
  2. Damanti S, Braham S, Pasina L. Anticoagulation in frail older people. J Geriatr Cardiol. 2019;16(11):844-6.
  3. Greenberg SM, Bacskai BJ, Hernandez-Guillamon M, Pruzin J, Sperling R, van Veluw SJ. Cerebral amyloid angiopathy and Alzheimer disease - one peptide, two pathways. Nat Rev Neurol. 2020;16(1):30-42.
  4. Cannistraro RJ, Badi M, Eidelman BH, Dickson DW, Middlebrooks EH, Meschia JF. CNS small vessel disease: A clinical review. Neurology. 2019;92(24):1146-56.
  5. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E in sod. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014; 383: 955–62.
  6. Bellin A, Berto P, Themistoclakis S, Chandak A, Giusti P, Cavalli G, Bakshi S, Tessarin M, Deambrosis P, Chinellato A. New oral anti-coagulants versus vitamin K antagonists in high thromboembolic risk patients. PLoS One. 2019;14(10):e0222762.
  7. Laugesen EK, Staerk L, Carlson N in sod. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants vs. vitamin-K antagonists in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease: a nationwide cohort study. Thromb J. 2019;17:21.
  8. de Souza Lima Bitar Y, Neto MG, Filho JAL in sod. Comparison of the New Oral Anticoagulants and Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation and Valvular Heart Disease: Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs R D. 2019;9(2):117-26.
  9. Martínez-Rubio A, Martínez-Torrecilla R. Current evidence for new oral anticoagulants in the treatment of nonvalvular atrial fibrillation: comparison of substudies. Rev Esp Cardiol. 2015;68(3):185-9.
  10. Mitchell A, Watson MC, Welsh T in sod. Effectiveness and Safety of Direct Oral Anticoagulants versus Vitamin K Antagonists for People Aged 75 Years and over with Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analyses of Observational Studies. J Clin Med. 2019;8(4):554.
  11. By the 2019 American Geriatrics Society Beers Criteria® Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2019 Updated AGS Beers Criteria® for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. J Am Geriatr Soc. 2019;67(4):674-94.
  12. Lu VM, Phan K, Rao PJ in sod. Dabigatran reversal by idarucizumab in the setting of intracranial hemorrhage: A systematic review of the literature. Clin Neurol Neurosurg. 2019;181:76-81.
  13. Reilly PA, Lehr T, Haertter S in sod. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY trial (randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy). J Am Coll Cardiol. 2014;63(4): 321–8.
  14. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E in sod. Association between edoxaban dose, concentration, anti-factor Xa activity, and outcomes: an analysis of data from the randomised, double- blind ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Lancet 2015; 385(9984): 2288–95.
  15. Yao X, Shah ND, Sangaralingham LR in sod. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulant dosing in patients with atrial fibrillation and renal dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2017;69(23):2779–90.
  16. Shehab N, Lovegrove MC, Geller AI, et al. US emergency department visits for outpatient adverse drug events, 2013– 2014. JAMA. 2016;316(20):2115–25.

Vsebina, nazori in mnenja, vsebovana v članku, so podana s strani avtorja in so bila podana neodvisno od stališč podjetja Pfizer ter ne predstavljajo nujno stališča podjetja Pfizer in institucije, kjer je avtor zaposlen.

 

Pred predpisovanjem prosimo preberite posamezen Povzetek glavnih značilnosti zdravila.