Skip directly to content

Nina Vene Klun, dr. med. – Koagulopatija pri bolnikih z okužbo COVID-19

Uvod

Pri bolnikih z okužbo s COVID-19 je opisana povečana nagnjenost k strjevanju krvi, nastanek venskih strdkov in posledičnih pljučnih trombembolizmov, kakor tudi ishemične možganske kapi, miokardni infarkti ter akutne ishemije udov in črevesja kot posledica akute zapore arterij. Poleg prizadetosti velikih in srednje velikih žil pa je vse več podatkov tudi o prizadetosti mikrocirkulacije, s trombotično zaporo drobnih žil. Koagulopatija je najbolj izražena pri bolnikih z najtežjim potekom bolezni in pomembno vpliva na prognozo bolnikov (1, 2).

V prispevku opisujemo značilnosti koagulopatije pri bolnikih z okužbo s COVID-19, koagulacijske laboratorijske spremembe, pogostnost in značilnosti trombemboličnih zapletov in možnosti zdravljenja.

 

Koagulopatija in okužba s COVID-19 

Pri mnogih bolnikih z okužbo s COVID-19, ki potrebujejo bolnišnično zdravljenje, so prisotne spremembe v sistemu za strjevanje krvi, ki so deloma podobne sistemskim koagulopatijam pri hudih infekcijskih obolenjih, kot so diseminirana intravaskularna koagulacija in trombotična mikroangiopatija, hkrati pa se od njih pomembno razlikujejo. Ob okužbi s COVID-19 je bolj v ospredju zvečana nagnjenost k strjevanju krvi z močno zvečanimi razgradnimi produkti fibrina (D-dimer), medtem ko je trombocitopenija in zvečana nagnjenost h krvavitvam redka. Večina bolnikov s COVID-19 in koagulopatijo tako ne zadosti sprejetim kriterijem za diseminirano intravaskularno koagulacijo, ki se lahko v polni meri izrazi šele pri zelo napredovali bolezni in tik pred smrtjo (1, 3). 

Mehanizem zvečane nagnjenosti k strjevanju krvi z nastankom strdkov ima več vzrokov, vendar ni povsem pojasnjen. Ob okužbi pride do sistemskega vnetnega odgovora s sočasno aktivacijo koagulacije, ki poteka preko različnih prokoagulantnih poti, najpomembnejšo vlogo pri tem ima izločanje različnih citokinov. Za bolnike z izrazitejšim vnetnim odgovorom, ki ga lahko spremljamo s porastom interlevkina-6, je značilen dramatični porast vrednosti D-dimera in hitro napredovanje bolezni (2). Nedavno pa so številni avtorji opozorili tudi na neposredno okvaro endotelijskih celic z virusom (4, 5). Poškodovan endotelij, ki ne zmore več vzdrževati občutljivega ravnotežja med aktiviranimi faktorji strjevanja krvi in njihovimi zaviralci, tako postane mesto, kjer nastajajo in rastejo krvni strdki.

 

Laboratorijske preiskave pri bolnikih s COVID-19

Zvečano nagnjenost k strjevanju krvi lahko spremljamo z različnimi koagulacijskimi testi, med katerimi ima najvidnejše mesto spremljanje vrednosti D-dimera. Pri 50–70 % bolnikov, ki potrebujejo zdravljenje v bolnišnici, so vrednosti zvečane preko 500 g/L, zelo visoke vrednosti pa so značilne za bolnike, ki potrebujejo zdravljenje v intenzivnih enotah. Visoke vrednosti ob sprejemu, kakor tudi naraščanje vrednosti D-dimera v času bolezni, so povezane z zvečano umrljivostjo bolnikov (6–8). Spremembe nespecifičnih koagulacijskih testov kot so protrombinski čas (PTČ) in aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTČ) so običajno blage in manj povedne (8). Trombocitopenija ob okužbi s COVID-19 je redka, v kolikor je prisotna, je zmerne stopnje in nima prognostičnega pomena (3). Vrednosti fibrinogena so pri bolnikih z okužbo COVID-19 praviloma zvečane, lahko pa padejo pod 1,0 g/L pri hudih oblikah bolezni tik pred smrtjo.

Koaguacijske teste (D-dimer, PTČ, aPTČ, fibrinogen in število trombocitov) določimo ob sprejemu v bolnišnico in ji spremljamo vsak drugi do tretji dan in vselej ob poslabšanju bolezni.  

 

COVID-19 in trombotični zapleti

Koagulopatija in z njo zvečana nagnjenost k strjevanju krvi so povezani z zvečanim tveganjem za trombembolične zaplete. Med te uvrščamo venske tromboze in pljučne trombembolizme ter arterijske tromboze. Vse več pa je pri bolnikih z okužbo COVID-19 tudi podatkov o mikrotrombozah, ki povzročijo zaporo drobnih žil prizadetih organov, predvsem pljuč, pa tudi drugih organov in verjetno pomembno prispevajo k napredovanju bolezni.  

Venski trombembolizmi so zelo pogosti predvsem pri bolnikih, ki potrebujejo intenzivno zdravljenje. Simptomatsko vensko trombozo in/ali pljučno embolijo utrpi kar 35–45 % bolnikov v intenzivnih enotah kljub ustrezni preventivi z zdravili. Zaplet je kar 2–3-krat pogostejši, kot pri podobno prizadetih bolnikih z drugimi infekcijskimi boleznimi (9–11). Asimptomatskih bolnikov, ki jih lahko razpoznamo s presejanjem  z UZ preiskavo ven in jih potem ustrezno zdravimo, pa je še bistveno več. Pri bolnikih z okužbo COVID-19 predstavlja težavo tudi diagnostika pljučne embolije s CTA pljuč, saj ta tako zaradi prizadetosti najtežjih bolnikov, ki so umetno ventilirani, kot zaradi možnosti prenosa okužbe neredko ni mogoča. Pri bolnikih, ki so zdravljeni zaradi okužbe COVID-19 na navadnih oddelkih, je pogostnost venskih trombembolizmov ob ustrezni preventivi bistveno manjša, kljub temu pa se pojavlja pri okoli 3 % bolnikov, kar je več, kot bi pričakovali pri podobnih bolnikih, ki so zdravljeni v bolnišnici (9).

Arterijskih trombotičnih zapletov ob okužbi s COVID-19 je bistveno manj, okoli 3–4 % (9, 10). Opisane so predvsem ishemične možganske kapi, miokardni infarkti, akutne ishemije udov in mezenterialna ishemija. Pojavljajo se predvsem pri bolnikih z najtežjo obliko bolezni.

Tisto, kar v zadnjem obdobju najbolj vznemirja strokovnjake po vsem svetu, so mikrotromboze tako v pljučih kot tudi v drugih organih. Medtem ko so bile avtopsije bolnikov umrlih zaradiokužbe COVID-19 sprva redke, je sedaj vse več poročil, ki v histoloških vzorcih potrjujejo zaporo drobnih žil v pljučih in v drugih organih (4, 5). Nastanek fibrinskih strdkov povezujejo z neposredno okužbo in poškodbo endotelijskih celic. Medtem ko nastanek fibrina omeji širjenje okužbe, pa zapora drobnega žilja hkrati povzroči nepopravljivo poškodbo prizadetih organov.

 

Preprečevanje in zdravljenje trombotičnih zapletov

Zanesljivih podatkov o vplivu antikoagulacijskih ali drugih protitrombotičnih zdravil na prognozo bolnikov s COVID-19 nimamo. Manjša retrospektivna raziskava je zajela 449 bolnikov hospitaliziranih zaradi COVID-19 v bolnišnici na Kitajskem. V celotni skupini ni bila dokazana  razlika v umrljivosti med bolniki, ki so prejemali preventivne odmerke nizkomolekularnega heparina in tistimi, ki protitrombotične zaščite niso dobivali, viden pa je bil ugoden učinek zdravljenja v podskupini bolnikov s težjim potekom bolezni, koagulopatijo in visokimi vrednostmi D-dimera (12). Nedavno je večja retrospektivna raziskava bolnikov zdravljenih v ZDA nakazala možnost boljšega preživetja ob terapevtskih odmerkih antikoagulacijskega zdravljenja pri bolnikih z najtežjim potekom bolezni (13). 

Optimalni odmerki antikoagulacijskih zdravil in trajanje zdravljenja niso znani. Preventivni odmerki nizkomolekularnega heparina so priporočljivi pri vseh bolnikih, ki so zdravljeni v bolnišnici na navadnih oddelkih in za profilakso nimajo zadržkov. Pri bolnikih, ki so zdravljeni na intenzivnih oddelkih, so se ob prepoznavanju velike ogroženosti zaradi trombotičnih zapletov priporočila v času epidemije spreminjala. Večina strokovnjakov sedaj priporoča bolj intenzivno zdravljenje, kot so podvojen profilaktični odmerek, polovični terapevtski odmerek, nekateri pa celo terapevtske odmerke heparina (14). Usmeritve za preprečevanje in zdravljenje trombemboličnih zapletov smo pripravili tudi v UKC Ljubljana (15). V intenzivnih enotah smo pri večini bolnikov priporočili polovični terapevtski odmerek heparina. Ob zdravljenju je potrebno upoštevati ledvično funkcijo, število trombocitov, vrednosti koagulacijskih testov, tveganje za krvavitev ter druge značilnosti bolnika in poteka bolezni. Nizkomolekularni heparin ima pri večini bolnikov prednost pred nefrakcioniranim heparinom (16). Slednjega uporabimo predvsem pri bolnikih z ledvično odpovedjo. Bolniki, ki so zdravljeni s peroralnimi antikoagulacijskimi zdravili zaradi atrijske fibrilacije, venskih trombembolizmov ali pa ker imajo vstavljeno umetno mehansko srčno zaklopko in zbolijo zaradi okužbe COVID-19 ter imajo blag potek, lahko nadaljujejo zdravljenje s peroralnimi zdravili. Ob tem je potrebno vselej preveriti morebitne interakcije z zdravili in ledvično funkcijo. Pri bolnikih s težjim in nepredvidljivim potekom bolezni peroralno zdravljenje prehodno nadomestimo s terapevtskimi odmerki nizkomolekularnega ali nefrakcioniranega heparina. Zdravljenje prilagajamo ledvični funkciji in drugim značilnostim bolnikov. Zdravljenje bolnikov, ki utrpijo akutni trombotični zaplet v času okužbe s COVID-19, poteka na enak način kot pri bolnikih brez okužbe.

 

Zaključek

V zadnjem času je vse več podatkov, da na potek bolezni ob okužbi s COVID-19 pomembno vplivajo spremembe v strjevanju krvi. Strdki, ki nastanjajo v žilah, tako v najbolj drobnem žilju pljuč, kjer motijo prenos kisika, kot v velikih žilah venskega in arterijskega povirja, ogrožajo življenje bolnikov. Znanstveniki po vsem svetu hitijo, da bi razpoznali mehanizme zvečanega strjevanja krvi in našli uspešno zdravljenje. 

 

Nina Vene Klun, dr. med., Univerzitetni klinični center Ljubljana, Klinični oddelek za žilne bolezni

 

 

Literatura

  1. Levi M, Thachil J, Iba T, Levy JH. Coagulation abnormalities and thrombosis in patients with COVID-19. Lancet Haematol  2020;7(6):e438–40.
  2. Connors JM, Levy JH. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood 2020; doi:10.1182/blood.2020006000.
  3. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M, et al.  ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost 2020; 18: 1023-1026.
  4. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, et al.  Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet 2020; 395(10234):1417-1418.
  5. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med 2020; doi: 10.1056/NEJMoa2015432.
  6. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al; China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; 382: 1708-1720.
  7. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395(10229):1054-1062.
  8. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost 2020; 18 : 844-847. 
  9. Middeldorp S, Coppens M, van Haaps TF, Foppen M, Vlaar AP, Müller MCA, et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J Thromb Haemost 2020;  doi: 10.1111/jth.14888.
  10. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers DAMPJ, Kant KM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res 2020; S0049-3848(20)30120-1.
  11. Helms J, Tacquard C, Severac F, Leonard-Lorant I, Ohana M, Delabranche X, et al; CRICS TRIGGERSEP Group (Clinical Research in Intensive Care and Sepsis Trial Group for Global Evaluation and Research in Sepsis). High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med 2020; doi: 10.1007/s00134-020-06062-x.
  12. Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020 Mar 27. doi: 10.1111/jth.14817.
  13. Paranjpe I, Fuster V, Lala A, Russak A, Glicksberg B, Levin M. Association of Treatment Dose Anticoagulation with In-Hospital Survival Among Hospitalized Patients withCOVID-19. J Am Coll Cardiol 2020: S0735-1097(20)35218-9. doi: 10.1016/j.jacc.2020.05.001.
  14. Spyropoulos AC, Levy JH, Ageno W, Connors JM, Hunt BJ, Iba T, et al. Subcommittee on Perioperative, Critical Care Thrombosis, Haemostasis of the Scientific, Standardization Committee of the International Society on Thrombosis, Haemostasis+. Scientific and Standardization Committee Communication: Clinical Guidance on the Diagnosis, Prevention and Treatment of Venous Thromboembolism in Hospitalized Patients with COVID-19. J Thromb Haemost 2020, doi: 10.1111/jth.14929.
  15. Vene N, Mavri A, Kozak M, Vižintin-Cuderman T, Tratar G, Miklič M. Koagulopatija pri bolnikih z infekcijo COVID-19 in priporočila za preprečevanje trombemboličnih zapletov. https://www.zdravniskazbornica.si/docs/default-source/koronavirus/2020-d...
  16. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Levi M, Clark C, et al. Type and dose of heparin in Covid-19: Reply. J Thromb Haemost 2020; doi: 10.1111/jth.14870. Epub ahead of print. PMID: 32329221.

 

 

Vsebina, nazori in mnenja, vsebovana v članku, so podana s strani avtorja in so bila podana neodvisno od stališč podjetja Pfizer ter ne predstavljajo nujno stališča podjetja Pfizer in institucije, kjer je avtor zaposlen.