Skip directly to content

Doc. dr. Erika Matos, dr. med., spec. int. onk. - Zaviralci PARP

ZAVIRALCI PARP

Doc. dr. Erika Matos, dr. med., spec. int. onk.

Kaj so zaviralci PARP?

PARP je kratica za Poly-ADP-riboza polimerazo. To je skupina encimov, med katerimi imata posebno mesto encima PARP 1 in PARP 2. Encima imata ključno vlogo pri popravljanju napak v dednem zapisu celice, to je v DNK. Zaviralci PARP so skupina zdravil, ki zavirajo delovanje PARP in s tem celici odvzamejo zmožnost popravljanja napak v DNK. Njihov potencialni učinek za zdravljenje malignih bolezni je bil odkrit že v 90. letih. Danes imamo na voljo več kliničnih raziskav, ki potrjujejo njihovo učinkovitost pri različnih rakih.

Mehanizem delovanja zaviralcev PARP

Dedni zapis celice ves čas doživlja poškodbe, zlasti je ranljiv v času podvojevanja celice. Različni karcinogeni, UV in ionizirajoča sevanja v celici izzovejo na tisoče napak dnevno. Za preživetje celice so lahko usodni zlasti eno- in dvoverižni prelomi DNK. Zdrava celica ima na voljo več sistemov za prepoznavanje in popravilo takšnih napak. V večini primerov popravljalni sistemi uspejo napake popolnoma popraviti. Včasih, zlasti če gre za obsežne okvare ali te prizadenejo nekatera ključna mesta, takšna celica propade. Lahko pa napako popravijo delno, nepopolno. Kadar se v dednem zapisu celice nakopiči več takšnih napak, mutacij, celica vstopi v proces karcinogeneze oziroma maligne preobrazbe.

Najpomembnejša sistema za popravilo dvoverižnih prelomov v celici sta homologna rekombinacija in nehomologna spojitev koncev DNK. Ključno nalogo pri homologni rekombinaciji opravljata encima BRCA 1 in BRCA 2, pri nehomologni spojitvi pa encim ATM. Popravljanje enoverižnih prelomov poteka preko sistema povezovanja prekinjenih koncev z izrezovanjem baze (single stranded break repair; SSR), pri katerem imata ključno vlogo encima PARP 1 in PARP 2. Drugi sistem za popravljanje enoverižnih prelomov je popravljanje neujemanja (mismatch repair; MMR), pomemben je predvsem za popravilo manjših napak, kot so delecije, insercije.

Z zaviralci PARP zavremo aktivnost encima PARP 1 in PARP 2, celici s tem odvzamemo zmožnost popravljanja enoverižnih prelomov s postopkom izrezovanja baze. V času podvojevanja celice se ob prisotnosti zaviralca PARP replikacijske vilice na mestu okvarjene DNK zataknejo, se ustavijo oziroma upočasnijo, kar vodi v dvovijačni prelom DNK. Zdrava celica takšne prelome popravi z aktivacijo sistema homologne rekombinacije, to je z aktivacijo proteina BRCA 1 in BRCA 2. Celice, v katerih pa sta proteina BRCA 1 ali BRCA 2 mutirana, tega postopka ne morejo izvesti. V DNK se zato kopičijo napake in taka celica je obsojena na propad.

Koncept sintetične letalnosti

Koncept sintetične letalnosti je teoretična osnova, zakaj pričakujemo učinkovitost zaviralcev PARP pri bolnikih z dokazano napako v proteinih, ki sodelujejo v postopkih homologne rekombinacije, to je pri osebah z dokazano mutacijo v genu BRCA 1 ali 2. V celici z delovanjem zaviralca PARP izzovemo okvaro, ki je celica ni zmožna popraviti, izzovemo “sintetično letalnost”.

Pojavnost mutacije v genih BRCA

Pojavnost mutacije v genih BRCA v splošni populaciji je redka, ocenjena na 0,25%. Pogostejša je pri nekaterih narodih, na primer pri Židih. Potrebno je poudariti, da pri večini bolnic z rakom dojk pojav raka ni povezan s prisotnostjo mutacije v teh genih, govorimo o sporadični obliki. Ta prizadene približno 95% bolnic. Pri okrog 5% pa vznik bolezni povezujemo s prisotnostjo mutacije v genih, katerih produkti so vključeni v sistem homologne rekombinacije. Verjetnost je večja pri bolnicah , ki:

  • imajo obremenilno družinsko anamnezo glede raka dojk ali raka jajčnikov (20-25%),
  • zbolijo pred 40. letom starosti (10%),
  • zbolijo za t.i. trojno negativnim rakom dojk, to je rakom dojk, pri katerem niso izraženi hormonski receptorji in je status HER2 negativen (20%),
  • bolnicah z rakom jajčnikov (10-15%).

Mutacija v genu BRCA 1 ali BRCA 2 je pogostejša, kot v splošni populaciji tudi pri moških z rakom dojk (5%).  

Stopnja izražanja (penetranca) mutacije v BRCA 1 ali BRCA 2 genu

Prisotnost zarodne mutacije v genu BRCA 1 ali BRCA 2 prinaša večje tveganje, da ženska zboli za rakom dojk ali jajčnikov. Nikakor pa to ne pomeni, da bo vsaka nosilka mutacije tudi zbolela. Statistični podatki kažejo, da se rak dojk razvije pri 55% -65% nosilk mutacije v genu BRCA 1 (po nekaterih podatkih tudi pri do 80% do 80. leta starosti) in pri do 45% nosilk mutacije v genu BRCA 2. Pri moških z dokazano zarodno mutacijo so ocenjena tveganja nižja, zboli do 5% moških z mutacijo v genu BRCA 1 in do 10% z mutacijo v genu BRCA 2. V skupini bolnic z rakom dojk in dokazano mutacijo v genu BRCA 1 ali BRCA 2 ima večina, okrog 60%, t.i. trojno negativen rak dojk.

Glede na tako visoko tveganje za pojav bolezni in dejstvo, da s pravočasnim ukrepanjem vznik bolezni lahko preprečimo, je smiselno vse bolnice in tudi zdrave ženske, pri katerih je verjetnost prisotnosti zarodne mutacije večja, napotiti v Ambulanto za genetsko svetovanje. V primeru dokazane mutacije v ključnih genih, vključenih v sistem homologne rekombinacije, pravočasna odstranitev obeh dojk in v nekaterih primerih tudi jajčnikov ženski lahko prepreči vznik bolezni.

Kriteriji za napotitev na genetsko svetovanje

Slovenska priporočila za napotitev na genetsko svetovanje upoštevajo zgoraj navedena dejstva in so povzeta po mednarodnih NCCN priporočilih. Genetsko svetovanje in opredeljevanje prisotnosti zarodne mutacije, kar poteka iz vzorca krvi, je smiselno opraviti pri naslednjih skupinah žensk:

  • ženska z znano mutacijo v družini,
  • pojav raka dojk pred 45. letom starosti,
  • pojav trojno negativnega rak dojk ne glede na starost bolnice,
  • dva primarna raka dojk (vsaj ena diagnoza postavljena pred 50. letom starosti),
  • rak dojk in jajčnikov pri isti osebi,
  • moški z rakom dojk,
  • rak dojk pri bolnici z obremenilno družinsko anamnezo, to je vsaj ena sorodnica z rakom dojk in/ali jajčnikov v prvem ali drugem kolenu (pri dveh bolnicah z rakom dojke v družini mora biti vsaj ena diagnoza postavljena pred 50. letom starosti).

Po zadnjih priporočilih se poleg zgoraj navedenega gensko testiranje svetuje tudi pri bolnikih, pri katerih bi pozitiven rezultat vplival na izbor zdravljenja. Glede na izsledke raziskav zadnjih let so zato za testiranje primerni vsi bolniki z razsejanim HER2 negativnim rakom dojk.

Mesto zaviralcev PARP za zdravljenje raka dojk

Za zdravljenje raka dojk sta s strani regulatornih organov (FDA in EMA) trenutno odobrena dva zaviralca PARP:

  • Olaparib (Lynparza®): registracija sloni na klinični raziskavi OlympiAD.
  • Talazoparib (Talzenna®): registracija sloni na klinični raziskavi EMBRACA.

Indikacija je za oba zaviralca PARP pri raku dojk podobna:

Zdravilo Lynparza je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z germinalno mutacijo gena BRCA1/2, ki imajo HER2-negativnega lokalno napredovalega ali metastatskega raka dojk. Bolniki morajo biti predhodno zdravljeni z antraciklinom in taksanom v okviru (neo)adjuvantnega zdravljenja ali zdravljenja metastatske bolezni, razen če za ti zdravljenji niso primerni. Pri bolnikih, ki imajo raka dojk s pozitivnimi hormonskimi receptorji, je morala bolezen prav tako napredovati med predhodnim hormonskim zdravljenjem ali po njem, ali morajo bolniki veljati za neprimerne za hormonsko zdravljenje.

Zdravilo Talzenna je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z germinalnimi mutacijami genov BRCA1 ali BRCA2, ki imajo lokalno napredovalega ali metastatskega HER2 negativnega raka dojk. Bolniki so se morali predhodno že zdraviti z antraciklinom in/ali taksanom v okviru (neo)adjuvantnega zdravljenja lokalno napredovale ali metastatske bolezni, razen če bolniki za to zdravljenje niso bili primerni. Bolniki z rakom dojk, pozitivnim na hormonske receptorje, so se morali predhodno zdraviti z endokrinim zdravljenjem ali pa so morali biti neprimerni za endokrino zdravljenje.

Indikacije za zdravljenje z zaviralci PARP so širše, zdravila so indicirana tudi za zdravljenje nekaterih drugih rakov (npr. olaparib pri raku jajčnikov, trebušne slinavke, raku prostate). Glede na izsledke najnovejših raziskav pa pričakujemo tudi širitev indikacije pri zdravljenju raka dojk. Zelo dobri rezultati klinične raziskave OlympiA odpirajo pot zdravilu olaparib v dopolnilno zdravljenje.

Klinična raziskava OlympiAD

Prvi rezultati te raziskave so bili objavljeni že leta 2017. Gre za klinično raziskavo faze III, v katero so bili vključeni bolniki z razsejanim ali lokalno napredovalim HER2 negativnim rakom dojk in dokazano zarodno mutacijo v genih BRCA. Predhodno so bili lahko zaradi razsejane bolezni zdravljeni z do največ dvema linijama kemoterapije. Predhodno zdravljenje s kemoterapijo na osnovi platine je bilo dovoljeno, vendar brez dokazanega napredovanja na to vrsto zdravljenja ali je moralo miniti več kot 12 mesecev od zaključka zdravljenja, če je bilo zdravilo uporabljeno v sklopu (neo)adjuvantnega zdravljenja. Primarni cilj raziskave je bil čas do napredovanja bolezni (PFS; “progression free survival”).Raziskava je imela še več sekundarnih ciljev: celokupno preživetje, stopnja celokupnega odgovora, varnost, prenosljivost, kakovost življenja. Bolniki so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala olaparib 300 mg dvakrat dnevno in skupino, ki je bila zdravljenja s kemoterapijo po izboru zdravnika (kapecitabin, vinorelbin, eribulin).

Raziskava je glede primarnega cilja izpolnila pričakovanja. Čas do napredovanja bolezni je bil statistično pomembno daljši v skupini, zdravljeni z olaparibom. Srednji čas do napredovanja bolezni je bil 7 mesecev za skupino, zdravljeno z olaparibom, in 4,2 meseca za skupino, ki je prejemala kemoterapijo (RO 0,58; 95% IZ: 0,43-0,80; p <0,001).

Korist olapariba je bila dokazana tudi v vseh predhodno opredeljenih podskupinah, tudi v skupini, ki je bila že zdravljena z derivati platine. Žal pa se izboljšan čas do napredovanja bolezni ni prevedel v izboljšano celokupno preživetje. Srednje preživetje bolnikov, zdravljenih z olaparibom je bilo sicer numerično boljše (19,3 meseca) v primerjavi s skupino, ki je prejemala kemoterapijo (17,1 meseca), vendar razlika ni dosegla meje statistične pomembnosti. S podanalizo so ugotavljali vpliv obsega predhodnega zdravljenja na učinkovitost olapariba. Skupina bolnikov, ki predhodno zaradi razsejane bolezni še ni bila zdravljena s kemoterapijo, je imela statistično pomembno daljše preživetje, če je bila zdravljena z olaparibom. Srednje preživetje teh bolnikov je bilo 22,6 meseca in tistih, zdravljenih s kemoterapijo po izboru zdravnika, 14,7 meseca (RO 0,51; 95% IZ: 0,29-0,90; p 0,02). Rezultat kaže na to, da je pomembno, bolnik čim bolj zgodaj v času zdravljenja razsejane bolezni prejme olaparib.

Bolniki so zdravljenje prenašali dobro. Najpogostejši neželeni učinki so bili: slabost, anemija in utrudljivost. Večina jih je neželene učinke opredelila kot stopnja 1 ali 2. Skladno s tem je skupina, ki je bila zdravljenja z olaparibom, navajala tudi statistično pomembno daljši čas do pomembnega poslabšanja kakovosti življenja v primerjavi s skupino, zdravljeno s kemoterapijo.

Klinična raziskava EMBRACA

Prvi rezultati te raziskave so bili objavljeni v letu 2018. Gre za klinično raziskavo faze III, v katero so bili vključeni bolniki z razsejanim ali lokalno napredovalim HER2 negativnim rakom dojk in dokazano zarodno mutacijo v genih BRCA. Predhodno so bili lahko zaradi razsejane bolezni zdravljeni z do največ tremi linijami citostatske terapije. Predhodno zdravljenje s kemoterapijo na osnovi platine je bilo dovoljeno v okviru zdravljenja zgodnjega raka dojk, ob pogoju, da je bil čas brez bolezni vsaj 6 mesecev. Primarni cilj raziskave je bil čas do napredovanja bolezni (PFS; progression free survival). Raziskava je imela še več sekundarnih ciljev: celokupno preživetje, stopnja celokupnega odgovora, varnost, trajanje odgovora, kakovost življenja. Bolniki so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala talazoparib 1 mg dnevno in skupino, ki je bila zdravljenja s kemoterapijo po izboru zdravnika (kapecitabin, vinorelbin, eribulin, gemcitabin).

Raziskava je bila pozitivna glede primarnega cilja. Čas do napredovanja bolezni je bil statistično pomembno daljši v skupini, zdravljeni s talazoparibom. Srednji čas do napredovanja bolezni je bil 8,6 meseca za skupino, zdravljeno s talazoparibom, in 5,6 meseca za skupino, ki je prejemala kemoterapijo (RO 0,54; 95% IZ: 0,41-0,71; p <0,001).

Korist talazopariba, podobno kot olapariba, je bila dokazana v vseh predhodno opredeljenih podskupinah, tudi v skupini, ki je bila že zdravljena z derivati platine. Žal pa se, enako kot za olaparib, tudi za talazoparib izboljšan čas do napredovanja bolezni ni prevedel v izboljšano celokupno preživetje. Srednje preživetje bolnikov, zdravljenih s talazoparibom, je bilo 19,3 meseca,  v skupini, ki je prejemala kemoterapijo, pa 19,5 meseca, razlika ni dosegla meje statistične pomembnosti.

Bolniki so zdravljenje prenašali dobro. Glede vrste neželenih učinkov gre najverjetneje za t.i. “učinek razreda”, saj so bili le-ti podobni, kot pri olaparibu. Najpogosteje poročani so bili: anemija med mielotoksičnimi neželenimi učinki, med ostalimi pa slabost in utrudljivost. Slabost in utrudljivost sta bili večinoma nizke stopnje, pri manj kot 2% stopnje 3 ali 4. Mielotoksični neželeni učinki pa so bili izrazitejši. 39,2% bolnikov je razvilo anemijo stopnje 3 ali 4, 21% nevtropenijo  in 15% trombopenijo stopnje 3 ali 4. Kljub temu je skupina, ki je bila zdravljenja s talazoparibom, navajala statistično pomembno daljši čas do pomembnega poslabšanja kakovosti življenja v primerjavi s skupino, zdravljeno s kemoterapijo.

Tako v klinični raziskavi OlympiAD kot EMBRACA pa zaključujejo, da so neželeni učinki obvladljivi, zdravljenja zaradi neželenih učinkov večinoma ni bilo potrebno trajno prekiniti. V večini primerov je zadoščalo znižanje odmerka in po potrebi transfuzija koncentriranih eritrocitov za popravo simptomatske anemije.

 

Zaključki

Zdravljenje z zaviralci PARP v monoterapiji se priporoča pri bolnikih z razsejanim rakom dojk in dokazano zarodno mutacijo v genu BRCA 1 ali BRCA 2 po predhodnem zdravljenju z antraciklini in taksani in po odpovedi hormonskega zdravljenja pri hormonsko odvisnem raku. Glede na ugotovitve raziskave OlympiAD se uvedba zaviralca PARP svetuje čim bolj zgodaj v poteku zdravljenja razsejane bolezni.

Testiranje na prisotnost mutacije v BRCA genih se svetuje vsaki bolnici z zgodnjim rakom dojk, ki zboli pred dopolnjenim 45. letom starosti ali če ima obremenilno družinsko anamnezo. Svetuje pa se tudi vsem bolnicam, ki zbolijo za trojno negativnim rakom dojk, ne glede na starost ob postavitvi diagnoze.

Testiranje na prisotnost zarodne mutacije v BRCA genih se svetuje tudi vsem bolnicam s HER2 negativnim razsejanim rakom dojk, praviloma ob prvem razsoju oziroma že izhodiščno, kadar gre za primarno razsejano bolezen.

Trenutno je iz vidika zdravljenja z zaviralci PARP pomembna le prisotnost zarodne mutacije v BRCA genih.

Če gre za trojno negativni rak dojk, naj bolniki to obliko zdravljenja prejmejo kot prvi naslednji red zdravljenja, po antraciklinih in taksanih oziroma po napredovanju bolezni ob zdravljenju s kombinacijo nab-paklitaksel in atezolizumab, če je tumor opredeljen kot PDL1 pozitiven.

Če gre za hormonsko odvisen in HER2 negativen rak, pa se priporoča uvedba zaviralca PARP po odpovedi hormonskega zdravljenja in pred zdravljenjem s kemoterapijo.

 

Reference

Cortesi L, Rugo HS, Jackisch C. An Overview of PARP Inhibitors for the Treatment of Breast Cancer. Target Oncol. 2021; 16:255-82.

Robson M, Im SA, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med 2017; 377:523-33

Litton JK, Rugo HS, Ettl J, et al. Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med 2018; 379:753-63.

Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med 2021; 384:2394-2405.

NCCN clinical practice guidelines in oncology — breast cancer. Version 5.2020. National Comprehensive Cancer Network, November 14, 2021

(https://www2.tri-kobe.org/nccn/guideline/breast/english/breast.pdf).

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 5.2017. U.S. Department of Health and Human Services, November 14, 2021 (https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf).

Povzetek glavnih značilnosti zdravila Talzenna, 11. 11. 2021

Povzetek glavnih značilnosti zdravila Lynparza, 2. 9. 2021