Skip directly to content

asist. dr. Matevž Škerget, dr. med. - Inotuzumab ozogamincin (InO) v zdravljenju akutne limfoblastne levkemije

Inotuzumab ozogamincin (InO) v zdravljenju akutne limfoblastne levkemije

asist. dr. Matevž Škerget, dr. med., specialist internist in hematolog

Akutna limfoblastna levkemija

Akutna limfoblastna levkemija (ALL) je novotvorba nezrelih oblik limfocitov T in B. Pojavnost bolezni ima bimodalno starostno porazdelitev s prvim vrhom v otroštvu in drugim vrhom pojavnosti pri starosti okrog 50 let. Pojavnost ALL znaša 1,5/100 000 prebivalcev in bolezen je pogostejša pri moških. Zdravljenje z intenzivnimi indukcijskimi protokoli z uporabo več citostatikov v gostem zaporedju, ki se zgledujejo po pediatričnih protokolih, vodi pri odraslih bolnikih do popolne remisije (CR – complete remission) bolezni pri večini bolnikov. Zaradi pogoste ponovitve bolezni navkljub dolgotrajni konsolidaciji (30–60 %), na žalost dosežemo dolgotrajno preživetje zgolj pri približno 30 % bolnikov. Uporaba standardnih prognostičnih pokazateljev kot so starost bolnika, število levkocitov in zgodnji odziv na zdravljenje ter uporaba novejših genetskih prognostičnih pokazateljev in sledenje preostale merljive bolezni s pomočjo pretočne citometrije in molekularnih metod, omogoča zgodnjo prepoznavo bolnikov z neugodno obliko ALL, kjer ob doseženi remisiji bolezni opravimo alogensko presaditev krvotvornih matičnih celic (alloPKMC). Takšen intenzivni pristop k zdravljenju zaradi številnih sopojavov ni primeren za starejše bolnike s pridruženimi obolenji, kjer je dolgotrajno preživetje ALL redko.1–3,6

Ponovitev ALL predstavlja resen problem, saj je ponovno zdravljenje s citostatiki nezadostno. Ponovno remisijo dosežemo zgolj pri 31–44 % bolnikov ob prvi ponovitvi in pri 18–25 % bolnikov pri drugi ponovitvi bolezni. Slab odgovor pomeni, da lahko zgolj majhen delež bolnikov nadaljuje zdravljenje z alloPKMC, ki še vedno velja za edino možnost dolgotrajnega preživetja pri bolnikih s ponovljeno ALL. Nova tarčna zdravila, kot so inotuzumab ozogamicin, blinatumumab in tudi CAR-T celice, so se pri ponovljeni ALL izkazala uspešnejša kot standardno zdravljenje s citostatiki.4,7

 

Mehanizem delovanja inotuzumab ozogamicina

Inotuzumab ozogamicin (InO) je novo ciljno zdravljenje za bolnike s ponovljeno CD22 pozitivno prekurzorsko B ALL. InO je konjugat, sestavljen iz protitelesa proti CD22 in kovalentno vezanega citotoksičnega sredstva kaliheamicina. Protitelo se z veliko afiniteto veže na CD22 na površini celic ALL. Konjugat protitelesa in kaliheamicina se internalizira v celico, kjer se sprosti nekonjugiran kaliheamicin, kar vodi do apoptoze celice.4,5

 

Učinkovitost

V randomizirani raziskavi INO-VATE so primerjali učinkovitost in prenašanje InO in standardnega indukcijskega zdravljenja s citostatiki (SoC) pri bolnikih s ponovljeno ALL. V raziskavo je bilo vključenih 326 bolnikov z mediano starostjo 47 let. Večina bolnikov je prejela zdravljenje ob prvi ponovitvi bolezni (67,7 % pri InO in 63 % pri SoC), približno polovica bolnikov je imele trajanje prve remisije manjše od 12 mesecev (58,5 % pri InO in 65,4 % pri SoC) in več kot polovica bolnikov je imela v kostnem mozgu več kot 50 % blastnih celic (66,5 % pri InO in 69,8 % pri SoC). Skupini sta bili uravnoteženi glede na citogenetske prognostične dejavnike in 13,4 % bolnikov v skupini InO in 16,7 % bolnikov v skupini SoC je imela prisoten Ph kromosom in so predhodno prejeli zdravljenje z zaviralcem tirozinskih kinaz.5

Primarna opazovana dogodka v raziskavi sta bila delež popolnih remisij in celokupno preživetje. V skupini InO je pomembno večji delež bolnikov dosegel CR in CR z nepopolnim hematološkim okrevanjem (CRi) v primerjavi z bolniki, ki so prejeli SoC (73,8 % v primerjavi s 30,9 %; p < 0,0001). Pri bolnikih v CR/CRi je večji delež bolnikov v skupini InO dosegel boljši nemerljiv ostanek bolezni (MRD negativno za InO 78,4 % v primerjavi z SoC 28,1 %, p < 0,001). Mediano celokupno preživetje (OS) je bilo 7,7 mesecev z InO in 6,2 meseca s SoC in dvoletnim preživetjem 22,8 % in 10,0 % (HR 0,75; p = 0,0105, Slika 1).4,5

 

 

Slika 1: Celokupno preživetje. CI, interval zaupanja; HR, razmerje ogroženosti; InO, inotuzumab ozogamicin; OS, celokupno preživetje; SoC, standardno indukcijsko zdravljenje. (Kantarjian HM, et al. Cancer. 2019.)5

 

Bolniki v skupini InO so v tej raziskavi pogosteje nadaljevali zdravljenje z alloPKMC brez dodatnega zdravljenja, kot bolniki zdravljeni s SoC (39,6 % v primerjavi z 10,5 %; p < 0,0001). Večji delež bolnikov v skupini InO, ki so nadaljevali zdravljenje s presaditvijo, je najverjetneje odraz večjega deleža CR/CRi pri teh bolnikih. Neodvisno od študijskega zdravljenja je alloPKMC vodila do izboljšanja OS. Napovedni dejavniki za daljše OS po alloPKMC so bili v tej raziskavi nemerljiv MRD, število trombocitov, trajanje prve remisije in dosežena CR/CRi.5

Varnost

Najpogostejši neželeni učinki v raziskavi so bili hematološki, pri čemer so bili ti manj pogosti pri skupini bolnikov zdravljenih z InO (Tabela 1). V primerjavi s skupino SoC je manj bolnikov v skupini z InO prejelo transfuzijo trombocitov (64,6 % v primerjavi s 97,2 %) in eritrocitov (61,6 % v primerjavi s 96,5 %). Prav tako so bolniki v skupini InO imeli manj febrilne nevtropenije kot bolniki v skupini SoC (27 % v primerjavi s 54 %). Nasprotno pa so bili jetrni neželeni učinki, kot venookluzivna bolezen jeter (VOD) oziroma sinusoidni obstrukcijski sindrom (SOS) pogostejši pri bolnikih zdravljenih z InO (14 % bolnikov). Pri večini bolnikov na InO se je VOD/SOS razvil po alloPKMC. Med bolniki zdravljenimi z InO in alloPKMC je bil delež VOD/SOS 22,8 %. Med dejavnike tveganja za pojav VOD/SOS po alloPKMC pri bolnikih zdravljenih z InO sodijo kondicioniranje z dvema alkilirajočima zdraviloma, povečan bilirubin pred kondicioniranjem in predhodna alloPKMC.5

 

Tabela 1: Pojavnost resnih neželenih učinkov zdravljenja (Kantarjian HM, et al. Cancer. 2019.)5

 

Zaključek

Rezultati zdravljenja potrjujejo učinkovitost InO pri doseganju CR/CRi in velik delež bolnikov, ki dosežejo nemerljivo preostalo bolezen. Zdravilo je tako uspešno pri premostitvi bolnikov do alloPKMC. Zaskrbljujoči so podatki o velikem deležu VOD/SOS pri bolnikih, ki so prejeli InO in so bili zdravljeni s presaditvijo, zato je pri teh bolnikih potrebna posebna pazljivost pri zdravilih, ki dodatno okvarijo jetrno delovanje in premislek o morebitnem premoru InO in drugi premostitvi do presaditve.5

 

Reference:

  1. Terwilliger T, Abdul-Hay M. Acute Lymphoblastic leukemia: A comprehensive review and 2017 update. Blood Cancer Journal.2017;7(6):e577.
  2. Gökbuget N. Treatment of older patients with acute lymphoblastic leukemia. American Society of Hematology. 2016;2016(1):573-579.
  3. Paul S, Rausch CR, Nasnas PE, et all. Treatment of Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. Clin Adv Hematol Oncol. 2019;17(3):166–175.
  4. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et all. Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2016;375:740–753.
  5. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et all. Inotuzumab ozogamicin versus standard of care in relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: Final report and long-term survival follow-up from the randomized, phase 3 INO-VATE study. Cancer. 2019;125(14):2474–2487.
  6. Jabbour E, Pui C-H, Kantarjian H. Progress and innovations in the management of adult acute lymphoblastic leukemia. JAMA Oncol. 2018;4(10):1413–1420.
  7. Paul S, Rausch CR, Nasnas PE, et al. Treatment of relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Clin Adv Hematol Oncol. 2019;17(3):166–175.

 

 

Vsebina, nazori in mnenja, vsebovana v članku, so podana s strani avtorja in so bila podana neodvisno od stališč podjetja Pfizer ter ne predstavljajo nujno stališča podjetja Pfizer in institucije, kjer je avtor zaposlen.

Pred predpisovanjem prosimo preberite posamezen Povzetek glavnih značilnosti zdravila.