Skip directly to content

Asist. dr. Luka Lipar, dr. med. - Atrijska fibrilacija in PCI – antikoagulacija ali antiagregacija?

Uvod.

Atrijska fibrilacija (AF) je najpogostejša srčna aritmija z naraščajočo prevalenco (1), ki pomembno prispeva k obolevnosti in umrljivosti, predvsem zaradi mogočih trombemboličnih dogodkov (2). Preprečevanje le-teh s protitrombotičnimi zdravili (OAK) ključno izboljša preživetje bolnikov z AF (3).

Protitrombotično zdravljenje.

Trenutno v praksi uporabljamo OAK, ki jih v grobem delimo na neposredne (včasih »nove«) peroralne antikoagulante (NOAK) in antagoniste vitamina K (VKA). NOAK so pred leti pomenili pravo revolucijo v peroralnem protitrombotičnem zdravljenju (antikoagulacijskem zdravljenju, AKZ) kot alternativa standardnemu zdravljenju z VKA pri bolnikih z indikacijo za AKZ in ne-valvularno AF (ob tem velja poudariti, da za valvularno obliko AF pri bolnikih z zmerno ali hudo mitralno stenozo ali umetno mitralno zaklopko pride še vedno v poštev le zdravljenje z VKA).  V svetu so trenutno na voljo štiri učinkovine NOAK: trije zaviralci faktorja Xa apiksaban, edoksaban in rivaroksaban ter neposredni zaviralec trombina dabigatran. Vsi NOAK imajo predvidljiv učinek delovanja brez potrebe po stalnem nadzoru učinka antikoagulacije, kot je to potrebno v primeru VKA, in so bodisi enako učinkoviti kot VKA ob manjšem tveganju za krvavitve bodisi bolj učinkoviti kot VKA ob enakem tveganju za krvavitev (4–7).

Ishemična bolezen srca.

V vsakdanji praksi narašča število bolnikov z AF, ki imajo tudi koronarno bolezen. Slednja je lahko v obliki kroničnega ali akutnega koronarnega sindroma, lahko terja vstavitev žilne opornice (stenta) ali pa je potrebno zgolj medikamentno zdravljenje. V osnovi gre za aterosklerotično bolezen koronarnih arterij. OAK pri preprečevanju novih srčno-žilnih dogodkov pri aterosklerotični bolezni srca niso tako učinkovita kot protitrombocitna zdravila (acetilsalicilna kislina (ASA) in zaviralci P2Y12 – klopidogrel, tikagrelor in prasugrel; ko kombiniramo ASA z enim od zaviralcev P2Y12, govorimo o dvotirnem protitrombocitnem zdravljenju – DAPT), še posebej prvih 12 mesecev po akutnem koronarnem sindromu (AKS) oz. po vstavitvi žilnih opornic (perkutani koronarni intervenciji, PCI) (8), obenem pa zgolj protitrombocitna zdravila niso dovolj učinkovita za preprečevanje trombemboličnih dogodkov ob AF (9). Po 12 mesecih za preprečevanje nadaljnjih dogodkov zadostujejo OAK (10).

DAPT in OAK – smernice.

Pri bolnikih z AF je torej po AKS oz. postavitvi opornic potrebno kombinirati OAK in DAPT (t.i. tritirno zdravljenje, kjer kombiniramo ASA, zaviralec P2Y12 (praviloma klopidogrel) in OAK, oz. dvotirno zdravljenje, kjer kombiniramo zaviralec P2Y12 in OAK – pozor, ta kombinacija se razlikuje od dvotirnega protitrombocitnega zdravljenja (DAPT), kjer z zaviralcem P2Y12 kombiniramo ASA). Tritirno zdravljenje znatno povečuje tveganje za krvavitve (11).  

Trajanje tritirnega oz. dvotirnega načina zdravljenja individualno prilagajamo posameznemu bolniku. Na eni strani imamo dejavnike, ki povečujejo tveganje za (ponoven) aterotrombotični dogodek (tabela 1), na drugi dejavnike, ki povečujejo tveganje trombembolične dogodke, na tretji pa tveganje za krvavitev. Tveganje za trombembolične dogodke lahko bolj objektivno opredelimo s točkovnikom CHA2DS2-VASc, tveganje za krvavitve pa s točkovnikom HAS-BLED (8), pri čemer poseben trud namenimo odpravi dejavnikov tveganja za krvavitve, ki jih lahko popravimo.

  • Predhodna tromboza v opornici
  • PCI zadnje prehodne koronarne arterije
  • Večžilna koronarna bolezen pri diabetiku
  • Kronična ledvična bolezen (oGF pod 60 mL/min)
  • Vsaditev več kot treh opornic
  • PCI več kot treh zožitev
  • Celokupna dolžina opornic > 60 mm
  • PCI bifurkacijskih zožitev
  • PCI kronično zaprtih koronarnih arterij (CTO)

Tabela 1. Dejavniki, ki povečujejo tveganje za aterotrombotični dogodek (10).

oGF – ocena glomerulne filtracije

 

Slika 1 povzema trenutna priporočila glede kombiniranja tri- oz. dvotirnega zdravljenja pri bolnikih po PCI, ki imajo hkrati tudi indikacijo za OAK (12). Vsi bolniki, ki so imeli vstavljeno žilno opornico, naj bi takoj po posegu prejeli tako ASA kot zaviralec P2Y12 (praviloma klopidogrel, saj kombiniranje NOAK z novejšima zaviralcema P2Y12 znatno poveča tveganje za krvavitev (13)). Obenem pa naj bi že takoj po posegu (oz. celo brez prekinjanja) nadaljevali z OAK. Tritirno zdravljenje naj bi trajalo vsaj nekaj dni, glede na omenjeno tveganje za ponovni aterotrombotični dogodek pa se lahko podaljša tudi preko treh mesecev.

Slika 1. Kombiniranje tri- in dvotirnega zdravljenja pri bolnikih po PCI in AF (12). Povzeto po Steffel J et.al., 2018.

Po zaključku tritirnega zdravljenja ukinemo eno od protitrombocitnih zdravil, praviloma ASA. Tako do 12 mesecev po PCI oz. AKS bolniki prejemajo kombinacijo NOAK in klopidogrela, po 12 mesecih pa praviloma zadostuje NOAK (12). Nedavno so bile namreč objavljene štiri raziskave, ki so pokazale, da dvotirno protitrombotično zdravljenje z omenjeno kombinacijo zniža pojavnost krvavitev brez večjega tveganja za aterotrombotične oz. trombembolične dogodke v primerjavi s tritirnim zdravljenjem (13–16).

Apiksaban in zaviralec P2Y12.

V študijo AUGUSTUS je bilo vključenih 4614 bolnikov, ki so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala apiksaban (v standardnem odmerku glede na indikacijo) ali pa VKA in bodisi placebo bodisi ASA (14). Klinično pomembna krvavitev je bila opisana pri 10,5 % bolnikov v skupini z apiksabanom in pri 14,7 % bolnikov v skupini z VKA (razmerje tveganj 0,69, 95 % IZ 0,58-0,81, p < 0,001). Klinično pomembnih krvavitev je bilo pomembno več v skupini bolnikov z ASA (16,1 %) v primerjavi z bolniki v skupini s placebom (9,0 %), razmerje tveganj 1,89, 95 % IZ 1,59-2,24, p < 0,001. Do smrti ali hospitalizacije je prišlo pri 23,5 % bolnikov v skupini z apiksabanom in pri 27,4 % bolnikov v skupini z VKA (razmerje tveganj 0,83, 95 % IZ 0,74-0,93, p = 0,002).

Obenem pa ni bilo bistvenih razlik v ishemičnih dogodkih (sestavljen opazovani dogodek – možganska kap, miokardni infarkt, tromboza stenta, nujna revaskularizacija) med skupinama bolnikov z apiksabanom in VKA. Bolniki v skupini z apiksabanom so imeli celo znatno nižje tveganje za možgansko kap (0,6 % v primerjavi z 1,1 %).

Je pa potrebno poudariti, da je bilo v skupini s placebom opaziti trend k večjemu številu tromboz v stentu kot v skupini z ASA (0,9 % proti 0,5 %), čeprav razlika ni bila statistično pomembna. Obenem so bili bolniki randomizirani v povprečju 7 dni po PCI oz. AKS; do takrat so prejemali tudi ASA. Tveganje za aterotrombotični dogodek je najvišje ravno v prvih dneh po PCI oz. AKS.

Rivaroksaban in zaviralec P2Y12.

Raziskava PIONEER AF-PCI je vključila 2124 bolnikov, ki so bili randomizirani v tri skupine: zaviralec P2Y12 z rivaroksabanom 15 mg dnevno (skupina 1), DAPT in rivaroksaban 2,5 mg dvakrat dnevno (skupina 2) ter DAPT in varfarin (skupina 3) (15). Bolniki v skupini 1 so imeli bistveno manj klinično pomembnih krvavitev (16,8 %) kot bolniki v skupini 3 (26,7 %), razmerje tveganj 0,59, 95 % IZ 0,47-0,76, p < 0,001. Obenem pa ni bilo pomembnih razlik v pojavnosti ishemičnih dogodkov (6,5 % proti 5,6 % proti 6,0 %); ne moremo pa mimo dejstva, da noben od odmerkov, ki so jih prejemali bolniki v PIONEER AF-PCI, ni bil preverjen v randomiziranih raziskavah kot učinkovit za preprečevanje možganskih kapi pri bolnikih z AF.

Dabigatran in zaviralec P2Y12.

Prva v seriji je bila raziskava RE-DUAL PCI, ki je vključila 2725 bolnikov in jih randomizirala v tri skupine: DAPT (kot P2Y12 so uporabljali klopidogrel ali tikagrelor) z dabigatranom 110 mg dvakrat dnevno (skupina 1), DAPT z dabigatranom 150 mg dvakrat dnevno (skupina 2) in tritirni režim z DAPT in varfarinom (skupina 3) (13). Klinično pomembna krvavitev se je pojavila pri 15,4 % bolnikov v skupini 1, pri 20,2 % bolnikov v skupini 2 in pri 25,7 % bolnikov v skupini 3 (p < 0,001 za prvi dve skupini oz. p = 0,002 za zadnji dve skupini). So pa opisovali večji trend trombemboličnih dogodkov v skupini 1 (15,2 %) v primerjavi z bolniki v skupini 3 (13,4 %), p = 0,30. Edoksaban in zaviralec P2Y12.

Zadnja v seriji raziskav je bila ENTRUST-AF PCI, kjer so vključili 1506 bolnikov, randomiziranih v skupino z edoksabanom 60 mg dnevno in zaviralcem P2Y12 ali skupino z DAPT in VKA (16). Klinično pomembna krvavitev je bila zabeležena pri 17 % bolnikov z edoksabanom in pri 20 % bolnikov v skupini s tritirnim zdravljenjem, razmerje tveganj 0,83, 95 % IZ 0,65-1,05, p = 0,001 za neinferiornost. Hkrati pa ni bilo pomembnih razlik v pojavnosti ishemičnih dogodkov med obema skupinama bolnikov, razmerje tveganj 1,06, 95 % IZ 0,711-1,69.

Zaključek.

Pri bolnikih, ki imajo sočasno indikacijo za OAK (za preprečevanje trombemboličnih dogodkov ob AF) in DAPT (za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov po PCI oz. AKS) je izbira pravih protitrombocitnih in protitrombotičnih zdravil lahko zelo kompleksna. Štiri velike raziskave so pokazale, da je dvotirno protitrombotično zdravljenje s kombiniranjem NOAK in zaviralca P2Y12 (praviloma klopidogrela) z zgodnjim ukinjanjem ASA bolj varno v luči bistveno manjšega tveganja za krvavitve ob sočasno dovolj dobri zaščiti pred aterotrombotičnimi oz. trombemboličnimi dogodki (13–16). Kljub vsemu pa podatki kažejo, da prezgodnje ukinjanje ASA lahko poveča tveganje za aterotrombotične dogodke, zato vsaj zaenkrat še vedno ima svoje mesto vsaj v prvih dneh po PCI oz. AKS (12).

 

Vsebina, nazori in mnenja, vsebovana v članku, so podana s strani avtorja in so bila podana neodvisno od stališč podjetja Pfizer ter ne predstavljajo nujno stališča institucije, kjer je avtor zaposlen. Pred predpisovanjem prosimo preberite posamezen Povzetek glavnih značilnosti zdravila.

 

Literatura.

  1. Patel NJ, Atti V, Mitrani RD, Viles-Gonzalez JF, Goldberger JJ. Global rising trends of atrial fibrillation: a major public health concern. Heart. 2018 Dec;104(24):1989–90.
  2. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke. 1991 Aug;22(8):983–8.
  3. Emdin CA, Wong CX, Hsiao AJ, Altman DG, Peters SA, Woodward M, et al. Atrial fibrillation as risk factor for cardiovascular disease and death in women compared with men: systematic review and meta-analysis of cohort studies. BMJ. 2016 Jan 19;h7013.
  4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883–91.
  5. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2013 Nov 28;369(22):2093–104.
  6. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981–92.
  7. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139–51.
  8. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016 Oct 7;37(38):2893–962.
  9. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. The Lancet. 2006 Jun;367(9526):1903–12.
  10. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, Collet J-P, Costa F, Jeppsson A, et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2018 Jan 14;39(3):213–60.
  11. Dewilde WJM, Oirbans T, Verheugt FWA, Kelder JC, De Smet BJGL, Herrman J-P, et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet Lond Engl. 2013 Mar 30;381(9872):1107–15.
  12. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, Albaladejo P, Antz M, Desteghe L, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2018 Apr 21;39(16):1330–93.
  13. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, Lip GYH, Ellis SG, Kimura T, et al. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2017 Oct 19;377(16):1513–24.
  14. Lopes RD, Heizer G, Aronson R, Vora AN, Massaro T, Mehran R, et al. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2019 Apr 18;380(16):1509–24.
  15. Gibson CM, Mehran R, Bode C, Halperin J, Verheugt FW, Wildgoose P, et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. N Engl J Med. 2016 Dec 22;375(25):2423–34.
  16. Vranckx P, Valgimigli M, Eckardt L, Tijssen J, Lewalter T, Gargiulo G, et al. Edoxaban-based versus vitamin K antagonist-based antithrombotic regimen after successful coronary stenting in patients with atrial fibrillation (ENTRUST-AF PCI): a randomised, open-label, phase 3b trial. The Lancet. 2019 Oct;394(10206):1335–43.